膀胱癌是由於膀胱細胞的惡性增殖而產生的惡性腫瘤，男性患病風險是女性的3倍以上，其發病風險隨著年齡增加而升高。根據浸潤程度不同可分為浸潤性膀胱癌和非浸潤性膀胱癌。目前的治療措施以手術為主，聯合化療、免疫治療等方式。
浸潤性膀胱癌的治療一般是以鉑類為基礎的化療。由於免疫治療的興起，以PD-1抑制劑為代表的免疫治療在膀胱癌治療領域裡大施拳腳。KEYNOTE-045研究表明，如果膀胱癌患者一線使用化療後病情進展了，在二線使用免疫檢查點抑制劑，患者可以達到較好的獲益。如果患者的腫瘤組織樣本PD-L1表達比較高，則有可能使用免疫檢查點抑制劑治療的效果會更好一些，不過這項結論目前還存在一定的爭議。
我們先來看看與之相關的一個案例報道。
PD-1抑制劑治療膀胱癌達長期緩解
一名69歲的日本男性，因為出現血尿而就醫治療。患者曾在57歲時患非肌肉浸潤性膀胱癌，透過經尿道膀胱腫瘤切除術進行了治療，病理結果為膀胱憩室原位癌，經過手術切除後，沒有接受其他的治療。
時隔12年後，患者再次出現血尿，進行核磁診斷髮現為區域性浸潤性T4膀胱癌，腫瘤侵犯了從憩室發展的髂內動脈分支。進行手術後發現為高級別浸潤性尿路上皮癌，患者拒絕全膀胱切除手術，選擇使用保留膀胱的治療。
圖1。放療之後的影像學和病理學檢查結果
首先進行的是順鉑聯合吉西他濱的化療，同時加上了放射治療。但是治療之後仍發現有腫瘤殘留，因此患者接受了甲氨蝶呤、長春鹼、表柔比星、卡鉑的化療組合，也就是二線使用的治療方案。但是這個方案沒有起效，疾病仍然快速進展，患者表現為左腿疼痛和腫脹。
正巧日本此時批准了PD-1抑制劑帕博利珠單抗上市，因此患者開始使用帕博利珠單抗進行治療。經過六個療程的治療之後，CT影像學檢查發現腫瘤縮小了50%，臨床評估為部分緩解。在經過了PD-1抑制劑九個療程的治療之後，由於壞死的組織反覆出現導致了尿瀦留，因此需要反覆沖洗膀胱。
由於尿瀦留的問題，患者進行了輸尿管面板瘻治療，沒有進行全膀胱的切除手術。手術之後，壞死組織消失了。再經過六個療程的PD-1抑制劑治療之後，腫瘤完全消退。臨床評估為完全緩解。
患者在進行了20個療程的PD-1抑制劑之後，出現了ACTH（促腎上腺皮質激素）缺乏、皮疹等免疫治療的不良反應，因此患者停止使用帕博利珠單抗。雖然停止使用了PD-1抑制劑，但是患者已經完全緩解超過了24個月，表示為較為長期的生存獲益。
圖2。PD-1治療之後的影像學和病理學結果
後期研究者對患者不同階段活檢的腫瘤組織進行了PD-L1表達檢測，發現最開始患者的PD-L1表達為陰性；在放化療階段，患者的腫瘤組織樣本PD-L1表達陽性，為5%；而在放化療結束之後PD-L1表達超過了10%。
啟示
總結這個治療案例，我們發現，這名患者使用PD-1抑制劑的時間比較巧合，初期治療時，PD-1抑制劑在日本還未上市，患者先後使用了兩個階段的化療，治療效果都不理想。而經檢測，患者初期的腫瘤組織PD-L1表達是陰性的，經過前期放化療等方式對腫瘤細胞的殺傷，PD-L1才開始表達。而此時正逢PD-1抑制劑在日本上市了，患者使用PD-1抑制劑開始起效，並獲得了較好的治療效果。
很多患者在選擇治療方式時，總會誤認為最先進的一定是最好的，可以快速緩解甚至治好自身的病痛。而傳統的放化療，在患者心中不僅毒副作用大，還不一定有效果，所以會下意識的排斥這些治療方式。
然而，腫瘤的治療存在很大的個體化差異，選擇哪種治療方式，哪些藥物可以組合使用，需要專業的醫生根據患者的實際情況做決定，才能達到最佳的治療效果。欲速則不達，目前，很多實體腫瘤的治療手段其實是有限的，我們要想辦法讓每一種手段和藥物都能最大化地發揮作用，儘可能地實現最大獲益。
參考文獻：Yuki Horibe， et al。， A case of long-term complete remission of locally advanced T4 bladder cancer treated with pembrolizumab。 Urology Case Reports 41 （2022） 101959。