自從二甲雙胍問世以來，各種各樣用來治療糖尿病的藥物不斷被醫學界研發出來。特別是最近十年來，創新性的研究為糖尿病友提供了更多降糖藥的新選擇。有三類已被投入臨床應用的降血糖新藥，它們的名字非常拗口難記，很多糖友對它們還不太瞭解。它們的降糖作用不容置疑，但也各有其優缺點和適用人群，趕快一起來看看吧。
1. 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物
上世紀80年代，有研究者發現，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖引起的胰島素分泌量更多，由此推論出我們消化系統中應該存在某種能夠促進胰島素分泌的物質。隨後在小腸中發現一種內分泌細胞所分泌的激素，在人們進餐或服用葡萄糖後能夠促使胰島素大量分泌，遂將該激素命名為腸促胰素。進一步研究發現腸促胰素包括促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），前者在糖尿病人體內水平與常人相當，但後者在糖尿病人體內則明顯減少，說明糖尿病人體記憶體在著GLP-1的缺乏。之後的研究指出，GLP-1除了促進胰島素分泌，還能延緩胃排空，有助於控制糖尿病人體重，而且還可抑制胰高血糖素分泌、改善外周胰島素抵抗，因此科學家圍繞GLP-1這一2型糖尿病治療新靶點展開了大量的研究。既然GLP-1這麼好，給糖尿病人直接補充GLP-1是否可行呢？答案是否定的，因為學者們發現，天然的GLP-1半衰期非常短，無論自身分泌的、還是外源性補充的GLP-1，都會在2～3分鐘後被二肽基肽酶4（DPP-4）降解而失去活性。那麼有沒有一種物質，在生理功能上類似於GLP-1，但又不那麼容易被降解失活呢？經過不懈努力，科學家終於達到了這個目的，研發出了GLP-1類似物，其代表性的藥物有艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽等。
GLP-1類似物的優點是既能夠降低血糖，又能夠減輕2型糖尿病患者體重，而且不容易出現低血糖。GLP-1類似物的缺點在於必須經過皮下注射給藥，使用上不是那麼的方便；另外，GLP-1類似物較容易引起噁心等胃腸道不適，在少部分病例中，還有引起急性胰腺炎、甲狀腺腫等疾病風險。GLP-1類似物適用於單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療後，血糖仍控制不佳的患者，特別是體型肥胖的糖尿病人，推薦與二甲雙胍或磺脲類藥物進行聯合使用。GLP-1類似物不適合1型糖尿病人、糖尿病酮症酸中毒患者、肝功能受損患者、重度腎功能損害患者、有甲狀腺髓樣癌病史或家族史的患者、有炎性腸病或糖尿病性胃輕癱的患者。
2. 二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑
前面已經提到過，GLP-1容易被DPP-4降解而失去活性，那麼如果有一種藥物能抑制住DPP-4，就可以令GLP-1不容易被降解，從而發揮出更大的降糖作用。DPP-4抑制劑因此應運而生，該類藥物可以使DPP-4失活，從而不分解GLP-1，透過提高GLP-1的水平，發揮控制血糖的作用，是當前糖尿病臨床治療的主攻方向之一。不過在研發DPP-4抑制劑的過程中，研究者們也面臨著各種各樣的挑戰，例如在人體內還存在著與DPP-4活性類似的酶家族，包括纖維細胞活性蛋白等等，如果DPP-4抑制劑在抑制DPP-4的同時也抑制了纖維細胞活性蛋白，就有可能引起一些新的問題和風險，因此我們用於治療糖尿病的DPP-4抑制劑必須具有對於DPP-4的高度選擇性和特異性；另外，DPP-4抑制劑通常需要比較長的時間才能有效降低餐後血糖，因此研發出的DPP-4抑制劑最好具有長效性的特點。
目前臨床使用的DPP-4抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀等等，其優點在於既能促進胰島β細胞釋放胰島素，又能抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，同時也具有良好的安全性和耐受性，口服給藥比較方便，而且藥效基本不受進餐與否的影響，服藥對患者體重也無明顯影響。DPP-4抑制劑的缺點在於可能引起腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐等消化道反應，還可能引起鼻咽炎、泌尿系感染、肌痛、高血壓、頭暈、白細胞升高、尿酸升高等不良反應。DPP-4抑制劑適用於服用二甲雙胍或其他降糖藥後血糖仍不達標的2型糖尿病人，特別是餐後血糖控制不好的病人，在加用DPP-4抑制劑後往往可獲得較好的效果；DPP-4抑制劑也適用於服用其他降糖藥後出現不良反應（特別是低血糖）的糖友。DPP-4抑制劑不適用於伴有心血管疾病的糖尿病人以及過敏體質的患者。
3. 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑
腎臟在機體糖代謝方面發揮著非常重要的作用，在腎臟近曲小管中存在著鈉依賴的葡萄糖運載體（SGLTs），能調節腎臟重吸收葡萄糖的過程，SGLT-2是其中最為重要的一種。SGLT-2抑制劑能夠特異性作用於SGLT-2，阻斷腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，促進透過尿液排出多餘葡萄糖而實現降低血糖的作用。目前臨床使用的SGLT-2抑制劑有達格列淨、卡格列淨、恩格列淨等。
其優勢在於，多項研究顯示SGLT-2抑制劑對2型糖尿病患者糖化血紅蛋白（HbA1c）都有不同程度的下降，空腹血糖也得到顯著降低； SGLT-2抑制劑還對胰島β細胞功能起到保護作用，在有效降糖同時還可減輕體重，還有益於控制血壓、降低2型糖尿病患者的心血管病風險、對於輕-中度腎功能不全的病人還有潛在的腎臟保護作用。SGLT-2抑制劑的缺點在於有引起生殖系統黴菌感染、泌尿系統感染、血容量不足、酮症酸中毒等疾病的潛在風險。SGLT-2抑制劑適用於服用二甲雙胍治療血糖不達標的患者，適合與其他任何降糖藥進行聯用；合併心血管疾病、肥胖、腎功能不全的2型糖尿病患者尤為適合選擇SGLT-2抑制劑。
參考文獻：
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