▎藥明康德內容團隊編輯
2021年5月18日， Sarepta Therapeutics展示了其在研基因療法SRP-9001的最新臨床試驗結果。SRP-9001透過將編碼微抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin）的轉基因遞送至肌肉組織，從而讓肌肉細胞產生微抗肌萎縮蛋白，治療杜氏肌營養不良症（DMD）。試驗結果證明
這種療法能有效升高人體內抗肌萎縮蛋白的表達水平，且安全性與耐受性良好。
DMD是一種致命的罕見X連鎖退行性神經肌肉疾病，也是最常見的致死性遺傳疾病之一。在全球範圍內，每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。DMD患者一般在3-5歲時開始發病，十幾歲時失去行走能力，30~40歲時由於呼吸或心力衰竭而去世。其發病機理是由於患者體內編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發生變異，導致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷。抗肌萎縮蛋白在肌肉細胞中形成名為DAPC的蛋白複合體，DAPC可保護肌肉不在收縮過程中受損傷。抗肌萎縮蛋白的缺失或缺陷，會導致肌肉在收縮過程中出現慢性損傷以及炎症發作，最終影響肌肉的再生，導致肌肉被瘢痕組織或者脂肪代替。目前針對DMD致病機理的療法均旨在恢復人體內抗肌萎縮蛋白的表達水平。
基因療法SRP-9001透過將表達抗肌萎縮蛋白的轉基因包裝在AAV病毒載體中，透過轉染患者的肌肉細胞，讓肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對攜帶任何型別DMD基因變異的患者生效。理論上它可以讓患者接受一次治療之後，獲得長期持久的改善。
SRP-9001使用的是從非人靈長類動物中分離出的AAVrh74病毒載體。
它表達的微抗肌萎縮蛋白是一種縮短的功能性抗肌萎縮蛋白。
這種療法的優點是能夠在肌肉中引起轉基因的強力表達，不會穿過血腦屏障進入中樞神經系統。而且，較少患者體記憶體在針對這一病毒載體的免疫力。
▲SRP-9001基因療法的特點（圖片來源：參考資料[2]）
正在進行的Study 103臨床研究共入組20名年齡在4-8歲患有DMD的男童，目前公佈的資料僅針對第一階段前11名患者在治療12周後的資料。試驗旨在解決4個關鍵問題：
1。 轉基因DNA是否成功遞送到肌肉細胞內？
透過微抗肌萎縮蛋白載體基因組計數，證明SRP-9001具有穩定的轉染特性，
平均每個細胞核內載體基因複製數為3.87。
2。 轉基因是否表達了想要表達的目標蛋白？
使用蛋白質印跡法（Western blot），檢測結果顯示
微抗肌萎縮蛋白表達水平平均為正常人的55.4%。
3。 表達的蛋白位於正確的位置麼？
使用熒光免疫組織化學檢測，研究人員發現
微抗肌萎縮蛋白陽性纖維的百分比達到70.5%，熒光強度為正常組織的116.9%。
▲SRP-9001驅動微抗肌萎縮蛋白在肌纖維表面表達（圖片來源：參考資料[2]）
4。 基因療法的安全性與耐受性如何？
安全性與先前研究一致，最常見的不良反應為嘔吐，一般在第一週內發作，症狀輕微，透過治療緩解。患者的肝酶出現短暫升高，接受類固醇治療後得到緩解，沒有出現患者肝功能受損。此外沒有觀察到臨床相關的補體啟用，耐受性良好。
基於本次試驗的積極結果，Sarepta公司下一步計劃在2021年中與美國FDA會晤進行討論，並且在討論結束後開展關鍵性3期臨床試驗。
參考資料：
［1］ Sarepta Therapeutics to Share Expression and Safety Results from Study 103 （ENDEAVOR） Evaluating SRP-9001， its Investigational Gene Therapy for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy。 May 17， 2021， from https：//investorrelations。sarepta。com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-share-expression-and-safety-results-study？_ga=2。161787388。1980422535。1621350865-784075460。1620058440
［2］ Study SRP-9001-103： 12-Week Expression and Safety Data Using Commercially Representative Material https：//investorrelations。sarepta。com/static-files/09358a6f-98f9-4e11-a59e-db6b0d0f584f
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。