▎藥明康德內容團隊編輯
在日前結束的2022藥明康德健康產業論壇上，許多全球頂尖專家都提到了“生物標誌物”的概念。在他們看來，生物標誌物非常全能——從癌症到神經系統疾病，從早期疾病診斷到評估藥物治療效果，彷彿不同疾病的不同階段都和生物標誌物有關。
對於生物醫藥產業的未來，生物標誌物究竟有著多大的機遇？
最近，行業媒體Endpoints發表了一篇深度文章，介紹了生物標誌物在癌症中的應用，以及它能怎樣改變我們對癌症的看法。今日，讓我們一睹這篇文章中的精華。
從百年發現到Keytruda
儘管生物標誌物在最近才站在了聚光燈下，關於它的研究卻可以追溯到近兩百年前。在19世紀40年代末，科學家們在大部分骨髓瘤患者的尿液裡找到了來自免疫球蛋白的輕鏈，這也是關於癌症生物標誌物的首次報道。有意思的是，將近兩百年過去了，儘管先進的技術層出不窮，這種檢測至今仍被認可。
最近幾十年，新一代測序技術等技術的發展進一步推動了生物標誌物的應用，其中重磅免疫療法Keytruda的開發就是最成功的案例之一。
據默沙東腫瘤學早期開發高階副總裁Eric Rubin博士回憶，在開發Keytruda的早期，生物標誌物篩選並不如現在這樣常見。當時，人們早已知道癌症免疫療法對黑色素瘤和腎癌有效。但它能否用於更為廣泛的適應症，卻還有待進一步探索。默沙東的研究小組發現Keytruda可能對肺癌患者也能帶來幫助，但為了證明這一點，他們必須進行一些在當時並不常見的研究。
從機理上看，Keytruda靶向PD-1，而PD-1通路的啟用有助於癌細胞的免疫逃逸。
為了找到最可能從這種療法中受益的患者群體，默沙東公司開發了一種檢測方法，可以檢測患者的PD-L1水平——這種配體能夠結合PD-1，抑制免疫反應。這一方法使得默沙東能針對性地招募PD-L1水平高的患者
，當然，選擇性招募患者的做法在當時的癌症界引來了很大的討論，也並非所有人都認可這一舉動。
從精準治療的角度看，這一做法取得了成功。2015年，Keytruda獲批治療晚期非小細胞肺癌患者，為他們的治療帶來了變革。Rubin博士認為這是最早證明免疫療法能治療肺癌的例子之一。如果從一開始沒有進行PD-L1水平的評估與篩選，臨床試驗結果可能不支援Keytruda獲批。
生物標誌物分為幾種？
如今，PD-L1的表達水平已經成為了一種有用的生物標誌物，能幫助醫生預測患者對各種PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的應答。從整體上看，PD-L1的水平只是多種生物標誌物中的一類。
現在的科學家們談及生物標誌物時，往往在說四種具有不同用途的生物標誌物。
首先是具有預測性的生物標誌物，如PRC1或PRC2。它們一旦突變，患者罹患癌症的風險就會明顯上升。
第二種是
與預後相關的生物標誌物。
這些生物標誌物可以讓醫生們知道，患者是否有較高的癌症復發風險，一個常見的例子是ER陽性的乳腺癌。在患者完成治療後，檢查和醫學成像可能已經無法檢測到疾病的存在。而透過使用基於RNA的診斷技術，醫生們可以在分子水平上測量殘留病灶，更為清晰地觀察病情，協助做出治療決策。如果患者的癌症不太可能復發，就可以少接受一些化療。
第三種，也是
令人興奮的一種生物標誌物，能夠預測不同療法的治療效果。
這種生物標誌物可以把患者和最可能起效的療法聯絡到一起，不僅能改善患者的治療效果，還可以加快臨床試驗的速度。
最後則是能
指示藥效動力學的生物標誌物
。這種型別的生物標誌物可以顯示藥物是否正確靶向其針對的靶點，也能知道人體對藥物的反應如何。美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心1期癌症治療研究部主任Funda Meric-Bernstam博士說：“許多藥效學標誌物確實是非常重要的研究工具，但我們還沒有將它們完全納入臨床決策中。”這或許也會是未來的發展方向。
圖片來源：123RF
需要指出的是，一些生物標誌物有著多種不同的用途。比如血液中的迴圈腫瘤DNA（ctDNA）可以幫助醫生診斷、監測，甚至確定新的治療靶點。而與組織無關的生物標誌物，如高度微衛星不穩定性（MSI-H），也可以讓醫生了解一個人的癌症將如何表現。
如哈佛大學醫學院的Harold Burstein教授在藥明康德健康產業論壇上指出的那樣，
生物標誌物的未來機遇讓大型藥企感到振奮，也為癌症的早期診斷帶來了希望。
透過生物標誌物檢測，腫瘤學家瞭解了更多關於癌症的知識，也因此改變了他們對癌症治療的整體看法。有朝一日能否治癒癌症？他們對此充滿期望。
理想、現實與未來
儘管生物標誌物潛力非凡，但它只是成功的一半。如果沒有系統性讓患者使用上生物標誌物檢測的方法，它就幾乎發揮不了什麼作用。
幾年前，美國癌症協會的一項研究表明，在參與研究的癌症患者中，只有三分之一接受了生物標誌物檢測。在那些沒有接受生物標誌物檢測的患者中，超過四分之一的患者表示，他們無法承擔檢測的負擔。羅氏綜合醫療保健解決方案部門全球醫學負責人Marlene Thomas博士感嘆道：“
你可以擁有最具創新性的藥物或測試，但如果醫療系統不能確保患者的可及性，那麼它最終基本沒用
。”
除了醫療費用之外，生物標誌物的檢測還存在其它挑戰，比如實驗室的週轉速度等。很多生物標誌物檢測通常需要數週而不是數天，這對急需結果的患者來說幫助有限。其次，樣本採集的方式也會影響患者的接受程度——
如今患者群體傾向於支援微創手術，如果能從微量的組織或是血液樣本中獲得所需要的資訊，就能讓患者更接受這種做法
。
最後，一些患者還會考慮生物標誌物檢測的成本是否值得，因為大多數患者可能不會檢測出罕見的突變，例如只有4%的晚期癌症會出現MSI-H。換句話說，當一名患者接受這項檢測，有96%的可能是陰性。但支持者具有不同的觀點——考慮到癌症患者的數目，即便是4%，那也代表了非常多的人能從中受益。另外，知道自己無法從某種療法中獲益，也是具有價值的資訊：如果知道一個地方沒有魚，為什麼還要在那裡釣魚呢？
圖片來源：123RF
展望未來，生物標誌物領域會朝著更為複雜的方向發展
。將來會有PD-L1水平這樣單一的生物標誌物來預測患者的獲益，但會有更多生物標誌物組合在一起應用，描繪出更為廣闊的全景。比如傳統的PD-L1水平檢測只是簡單地確定有多少細胞表達PD-L1蛋白，但科學家們還想知道，在同一組織樣本中有多少殺傷性T細胞？或者有多少B淋巴細胞？如果能實現這一設想，將對免疫腫瘤學帶來巨大變革。
此外，
將人工智慧影象分析與其他資料（如真實世界的病理學、分子和臨床結果資料）相結合，產業還能構建能夠更準確預測患者是否會從治療中受益的演算法，這也是屬於未來的一個巨大機會。
一個真實的故事
在Endpoints這篇長文的開頭，作者講述了這樣的一個故事。一名叫做AJ Patel的患者患有晚期肺癌，腫瘤已經轉移到了腦部，醫生一度斷言他只能活6個月。然而在一場複雜的腦外科手術過後，Patel的醫生衝進病房，說有一個好訊息要告訴他。
Patel的腫瘤經過檢測，顯示生物標誌物ROS1呈陽性，這種情況只發生在約1%到2%的肺癌患者中。ROS1基因在與其他基因發生融合時，就會被啟用，導致細胞過度生長及癌症發生。Patel從未聽說過ROS1，但這並不重要——生物標誌物的檢測結果意味著他可開始服用一種當時處於實驗階段的藥物，名為克唑替尼（crizotinib），該藥之後被輝瑞公司（Pfizer）申請上市，名為Xalkori。
圖片來源：123RF
在以最高劑量服用克唑替尼的前12個月，Patel的肺部腫瘤越來越小。幾年後，腫瘤完全消失，只剩下左下肺的一小部分壞死。2016年，Xalkori被批准用於治療ROS1陽性肺癌，目前是該特異性突變患者的首選藥物。“如果我目前的藥物不再有效，我還可以服用另外兩種藥物。這就是希望，這是巨大的希望。”Patel說。
如今距離Patel診斷晚期肺癌已有近9年了。他不僅活過了6個月，還看到他的一個孩子完成了研究生學位。他的另一個孩子明年將畢業，第三個孩子剛剛結束第一年的學業。他們都想成為醫生。生物標誌物如何改變了癌症患者的生命，也能如何影響未來的癌症領域？這是一個最佳的示例。
參考資料：
［1］ A new era of treatment： How biomarkers are changing the way we think about cancer， Retrieved May 31， 2022， from https：//endpts。com/a-new-era-of-cancer-treatment-how-biomarkers-are-changing-the-way-we-think-about-cancer/
免責宣告：藥明康德內容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作資訊交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支援或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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