何為二代PD1？首要！它需要彌補一代PD1的弱點。而對於PD1來說，目前最大的弱勢是單藥療效不夠高，導致適用人群少或需要加成其他藥物增效。而目前臨床多透過聯合其他藥物提效的方式，給患者帶來高效的同時是對等的毒副反應的遞增和經濟負擔的增加，而這種方式同時也會導致後線可用方案的提前應用和無藥可用，因此，透過數量加成取勝，向來不是臨床藥物發展的長久之路！基於此，加成最佳化的藥物——“二代PD1”應需研發誕生。這類二代PD1共同的點的是，除了主體PD1/PDL1靶點外，還增加了另外一個靶點藥物提升療效，形成一藥雙靶的升級免疫單抗！而這些二代PD1在2020年進展迅速，頻頻官宣，離我們越來越近！
一、橫跨多癌種 創單藥療效之最 勢不可擋的M7824
藥物檔案：
bintrafusp alfa（M7824）由Merck自主開發，是一種雙功能的融合蛋白，為PDL1/TGF-β雙抗，由兩個部分構成的。一端是能夠識別結合PD-L1的抗體結構（Y），類似於T藥、B藥、I藥等已經上市的PD-L1抗體；另一端是可以結合TGF-β的TGF-β受體II型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β的水平。
M7824在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）、肝癌、膽管癌等多種難治性癌症中顯示出了很好的治療前景。吳一龍教授在近期召開的CTONG 大會上也表示，以DS8201為代表的ADC藥物和以M7824為代表的二代免疫治療藥物是未來幾年腫瘤治療的重要發展方向，潛在可取代單藥化療和單藥免疫的臨床地位。
1。M7824治療NSCLC 創下史上免疫單藥療效新高
在2018年ASCO，
M7824
二線治療晚期NSCLC的結果公佈，PD-L1陽性患者群體（PD-L1>1%）的總體緩解率ORR達到了40。7%（n=11/27）。在PD-L1高表達 （PD-L1>80%）患者的ORR更是高達71。4%（n=5/7）！
在GSK披露的2018年財報中，M7824在2線療法治療NSCLC的ORR達到86％，創下史上免疫單藥療效新高！
而今年，
JTO釋出的
I期開放性進行中的臨床試驗（NCT02517398）結果再重新整理高，
M7824500mg/
1200mg
治療
既往鉑類化療進展的晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者（78。8%的患者既往接受過一線治療，其餘接受過二線及以上治療方案）。
結果顯示
（1）在PDL1高表達患者中，ORR可以達到61。5%，其中在1200mg組的ORR甚至飆到85。7%！M7824的療效根據PDL1表達升高，獲益也越來越明顯。
（2）總生存期（OS）方面趨勢亦是如此，所有患者的OS為13。6個月，500mg及1200mg組的中位OS分別為10。9個月和15。6個月，12個月的生存率為44。6%和65。5%。在1200 mg組中，PDL1表達陽性和高表達患者的OS均未達到。
2。M7824二線治療膽管癌的ORR為23%
對於大部分不可手術切除的晚期膽管癌患者來說，一般只能接受吉西他濱聯合鉑類的化療方案進行一線治療，有效率只有15-26%且常發生耐藥。而目前上市的膽管癌的靶向新藥pemigatinib只針對FGFR2融合的膽管癌患者，而國內也僅有5%的膽管癌患者發生FGFR2融合，迫切需要一款能惠及大眾的新藥。
M7824治療膽管癌的最初資料在去年10月的ESMO大會上進行了彙報。該試驗納入30例接受鉑類一線治療後病情依然進展的亞洲膽管癌患者。
結果顯示
（1）全部30名患者的客觀緩解率（ORR）為23％，中位PFS為2。6個月，中位OS為12。7個月。
（2）10例患者（33。3％）出現3級或更高階治療相關不良事件（TRAE），最常見的3級TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。
基於這項試驗，美國食品與藥物管理局 （FDA）授予M7824治療膽管癌（biliary tract cancer，BTC）的孤兒藥資格認定，這是M7824獲得的首個監管資格認定，也是雙功能免疫療法首次被指定用於膽管癌的治療。兩週後，歐洲藥品管理局（EMA）也授予M7824孤兒藥資格。
此外，M7824在針對宮頸癌、胰腺癌、類癌等侵襲性實體腫瘤中的I期臨床試驗也取得了較好的治療效果。2018年ASCO上，公佈M7824治療的19名晚期實體瘤患者的療效。結果表明M7824在所有劑量水平中均有療效。
在國內，M7824 針對於非小細胞肺癌、膽管癌、宮頸癌在內的多癌種的臨床研究也在如火如荼的申報和開展。患者朋友可積極尋找參與！
二、國產二代免疫潛力股AK104
藥物檔案：
AK104是康方生物自主研發、擁有完全自主智慧財產權及全球開發權的國際首創抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥，採用康方獨有的Tetrabody雙特異抗體技術，透過對IgG-ScFv的雙特異抗體結構的最佳化，既保證了雙特異抗體的高親和力，又提高了分子成分均一性、穩定性及規模化生產的產率。AK104同時靶向兩個經過驗證的免疫檢查點分子：程式性細胞死亡蛋白 1（PD-1） 及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4），因此已顯示出 PD- 1 及 CTLA- 4 單克隆抗體聯合療法的臨床療效以及 PD-1和 CTLA-4 單克隆抗體聯合療法無法提供的良好安全性。
2020年3月，AK104單藥針對二線治療復發或轉移性宮頸癌的臨床研究獲得FDA的批准開展註冊性臨床研究。近日，康方生物宣佈，AK104治療晚期宮頸癌已獲得FDA授予快速審批通道資格（FTD）。
除了宮頸癌，
AK104在多個實體瘤中顯示出抗癌潛力。
1。AK104單藥治療晚期實體瘤，ORR達24%
2019年SITC會議公佈，在澳洲開展的AK104 1a期遞增劑量研究中，共納入55例經標準治療失敗的晚期實體瘤患者，接受0。2/0。5/1/2/4/6/10mg / kg 每2周1次給藥。患者的中位治療持續時間為56天。
既往沒有接受過PD-1/PD-L1治療、給予AK104劑量>= 2mg/kg且可進行療效評估的25位患者中，有6位患者表現出部分緩解，ORR為24％（持續緩解時間範圍為2+到11。1+月），DCR為44%。腫瘤緩解的患者包括三陰乳腺癌、胃癌、結直腸癌等。
2。消化系統腫瘤，DCR高達94。7%
這項Ib/II期研究納入了未接受過治療的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者，一線使用AK104聯合mXELOX進行治療。截止2020年4月2日，共評估了19例患者。結果顯示，ORR（客觀緩解率）達到了57。9%（11/19）之高！DCR（疾病控制率）為94。7%（18/19）。
安全性上，雙抗的組合比既往PD1和CTLA4單抗組合的安全性明顯提升， 3級及以上AE發生率為9。5%，極大解決了雙免疫抗體聯合帶來的毒副疊加憂患。
目前，中國或全球開展AK104針對胃癌、宮頸癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、MSI-H實體瘤、鼻咽癌、食管鱗癌、黑色素瘤等的多項Ⅱ期臨床試驗，包括2020年5月，NMPA同意開展三線治療轉移性鼻咽癌患者的註冊性臨床試驗，試驗結果預期將陸續在多個國際醫學會議等場合釋出。今年9月18日-22日以線上形式舉辦的2020年腫瘤內科學會年會（ESMO 2020）
會上，將以口頭報告形式公佈AK104治療經標準治療失敗後的晚期惡性間皮瘤患者的有效性及安全性資料，期待~
三、PD-1與PD-L1強強聯手 王牌雙靶IBI318潛力無限
藥物檔案：
IBI318是由信達生物和禮來製藥集團共同研發，並由信達生物負責在中國進行開發。IBI318為重組全人源IgG1雙特異性抗體，透過阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2訊號通路，及阻斷PD-L1結合CD80訊號通路，恢復T細胞啟用及抗腫瘤功能。IBI318透過其雙特異效能，橋接表達PD-1的T細胞和表達PD-L1的腫瘤細胞，使二者間形成免疫突觸，從而有望提高抗腫瘤活性及療效。
在今年的ASCO年會上，信達生物製藥公佈了IBI318在治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗中的表現。在這個1a臨床中，15個晚期/複發性的實體瘤或者血液腫瘤患者接受了不同的給藥量（1 pt each in 0。3mg， 1mg， 3mg and 10mg； 3 pts in 30mg； 3 pts in 100mg， 3 pts in 300mg and 2 pts in 600mg）。結果顯示，IBI318有很好的耐受性，0。3mg到300mg的治療組在沒有發現劑量限制性毒性（DLT）。其中11個患者出現發熱和輸液相關的反應（20。0%， G1/2），在300mg治療組有一個患者出現免疫相關性不良事件（G2關節炎）。在9個接受≥10mg用藥量患者中，有3個患者具有部分響應。總之，IBI318的安全性可以接受，在一些患者中的也看到了治療效果，進一步的600mg高劑量用藥臨床試驗正在進行中，期待IBI318在晚期腫瘤的治療中能帶來更好的結果。
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