藥物在體內究竟是怎麼起作用的這個問題，坑著實不少。比如冷泉港實驗室就曾經測試了10種研發中的靶向藥，結果發現這10種藥物全都不是作用在原本預期的靶點上。像阿司匹林、二甲雙胍這樣的“神藥”，更是不斷被發現還有新的作用靶點。
免疫治療領域，類似的事情也不斷髮生。此前，希望之城國家醫療中心的科學家就發現，PD-L1抗體可以直接啟用NK細胞上的PD-L1訊號，增強其抗腫瘤活性。
近日，蘇黎世羅氏創新中心的Maud Mayoux和Wei Xu等又發現，
腫瘤中的樹突狀細胞（DC）可能是PD-L1抗體治療的關鍵之一
。
PD-L1抗體與DC表面的PD-L1結合，讓原本與PD-L1結合的共刺激分子B7.1暴露了出來，使得DC能更好地啟用T細胞，殺傷腫瘤
。
臨床資料也顯示，
PD-L1抗體阿替利珠單抗的治療效果跟腫瘤中的DC丰度高度相關
。
腫瘤中DC較高的非小細胞肺癌患者，在接受阿替利珠單抗治療後，死亡風險比腫瘤DC丰度低的患者低了46%，中位總生存期延長了8個月
。尤其是
在PD-L1表達超過5%的患者中，腫瘤裡高丰度的DC與接受阿替利珠單抗治療後死亡風險降低75%相關
。
這一研究發表在Science Translational Medicine上［1］。
腫瘤中PD-L1和B7。1共定位
免疫檢查點抑制劑的原理，
看上去十分簡單
。腫瘤或腫瘤相關免疫細胞上有PD-L1，跟T細胞上的PD-1結合就會抑制T細胞，只要使用PD-L1或PD-1的抗體阻斷這一過程，就能解救T細胞，恢復抗腫瘤免疫。
不過從臨床療效來看，PD-1/PD-L1抗體的作用機制好像沒那麼簡單。
不同患者間療效差異巨大不說，腫瘤中的PD-L1水平也不能很好的預測患者的治療效果
，
甚至一些腫瘤不表達PD-L1的患者，也能在PD-L1抗體的治療中獲益
。
在2007年，哈佛大學的Manish J。 Butte等人曾發現，
除了跟PD-1結合外，PD-L1還可以與B7.1分子結合
［2］。這個
B7.1是一種共刺激分子，表達於呈遞抗原的樹突狀細胞表面，可以與T細胞上的CD28分子結合從而啟用T細胞
。
樹突狀細胞和T細胞間的相互作用
腫瘤中的樹突狀細胞常處於功能缺陷狀態
［3］，會不會就是它表面的B7。1被PD-L1結合了，沒法去刺激T細胞？
特別是樹突狀細胞自己本就表達有PD-L1分子，可以跟自己身上的B7.1相互作用
［4］。而
PD-L1單抗，其實可能解救的是這些被PD-L1抑制的樹突狀細胞
。
為了驗證這一猜想，研究人員首先對腫瘤中的樹突狀細胞進行了研究。研究發現，
腫瘤中和外周血裡的DC，都高表達PD-L1分子，而B7.1分子只出現在腫瘤相關的DC表面
。
數量上，
腫瘤相關樹突狀細胞表面，無論是哪個樹突狀細胞亞群，PD-L1分子都遠遠多於B7.1分子
。再加上
PD-L1和B7.1的結合力本就比CD28強3倍，樹突狀細胞表面的B7.1幾乎全會被PD-L1結合，不可能去結合CD28，啟用T細胞
。
體外試驗也發現，
樹突狀細胞和T細胞形成免疫突觸時，樹突狀細胞上的B7.1幾乎不能與T細胞上的CD28結合
。而
加入PD-L1抗體封閉PD-L1後，B7.1和CD28的相互作用大大增強
。
PD-L1抗體增加了B7。1和CD28間的相互作用
在T細胞和樹突狀細胞共存時，使用PD-1抗體封閉T細胞上的PD-1大約增強了32%。而
在PD-1已經被封閉，排除了PD-1和PD-L1之間的相互作用後嗎，再向其中加入PD-L1抗體，又進一步讓CD28訊號的增強幅度從32%升高到了52%
。
此外，
PD-L1還可以直接啟用幼稚的樹突狀細胞，使其具有刺激T細胞增殖、增加CD8+ T細胞殺傷能量的作用
。
機制上PD-L1抗體跟樹突狀細胞有這麼多的作用，臨床上的療效又跟樹突狀細胞又怎樣的關係呢？
研究人員找來了兩項阿替利珠單抗的臨床試驗，一項是用來治療腎細胞癌的I期研究，另一項是用來治療非小細胞肺癌的II期研究POPLAR。根據這些研究中患者在治療前所留下的腫瘤樣本，研究人員使用RNA測序確定了腫瘤中的DC丰度，並分析了DC丰度和治療獲益間的關係。
在腎癌研究中，
DC丰度較高和較低的一半人，中位生存期分別為未達到和16.6個月
。
腫瘤DC丰度較高的人生存獲益更為明顯！
死亡風險比DC丰度較低的人低了62%
。
在非小細胞肺癌的試驗中，
接受阿替利珠單抗的參與者中，DC丰度較高的人相比DC丰度較低的人，死亡風險低了46%，總生存期大約長了8個月
。而
接受多烯紫杉醇治療的對照組中，DC丰度高低的患者間，總生存期則沒有顯著差異
。
腫瘤DC高丰度的人，接受PD-L1抗體治療獲益更多
其中，
PD-L1表達超過5%的患者裡，高DC丰度和低DC丰度的患者治療獲益的差距更大
。
高DC丰度的患者接受阿替利珠單抗治療後的死亡風險，比低DC丰度的患者低了75%！
這些臨床資料再一次證明，
可能樹突狀細胞表面的PD-L1分子才是PD-L1單抗治療的主要靶點
。而
腫瘤中的DC丰度，可能也能成為預測PD-L1單抗治療效果的一個良好指標
。
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