利伐沙班屬於非維生素K拮抗藥類（NOAC）新型的口服抗凝藥物（DOAC），目前臨床中廣泛使用。目前已經獲批了11種臨床適應證，在所有的DOAC中適應證最多的一個藥物，同時也是同類藥物中研究最多的Xa抑制劑。但是利伐沙班在不同國家中的適應證有所區別［1，2］。
利伐沙班目前臨床使用獲批的適應證
1 用於存在一種或多種風險因素的非瓣膜性房顫（AF）成人患者，以預防卒中和全身性栓塞；
2 治療成人肺栓塞（PE）；
3 治療成人深靜脈血栓形成（DVT）；
4 預防成人DVT和PE復發；
5 在接受擇期髖關節置換術的成人患者中預防靜脈血栓栓塞症（VTE）；
6 在接受擇期膝關節置換術的成人患者中預防靜脈血栓栓塞症（VTE）；
7 在發生急性冠脈綜合徵後心髒生物標記物升高的成人患者中，與阿司匹林單藥或阿司匹林+氯吡格雷/噻氯匹定聯合用於預防動脈粥樣硬化血栓性事件發生；
8 用於高缺血風險的慢性冠狀動脈疾病（CAD）或者症狀性外周動脈疾病（PAD）成人患者以預防動脈粥樣硬化血栓性事件發生；
9 用於18歲以下兒童和青少年患者在至少5天的初始腸外抗凝治療後，治療靜脈血栓栓塞（VTE）和預防VTE復發；
10 用於從出生至18歲以下兒科患者，在至少5天的初始腸外抗凝治療後，使用利伐沙班治療靜脈血栓栓塞（VTE）及降低複發性VTE風險（2021年FDA批准）；
11 用於年齡≥2歲、已接受Fontan手術的先天性心臟病兒科患者，使用利伐沙班進行血栓預防（2021年FDA批准）。
利伐沙班研究進展
目前研究表明使用新型口服抗凝藥物相比較於維生素K拮抗藥在減少缺血事件以及減少出血方面均能獲益。
2013年包含9項大型隨機臨床試驗的Mate分析結果表明［3］：利伐沙班在不同的臨床適應證中能夠顯著降低心肌梗死風險。
2017年Compass研究中觀察到利伐沙班聯合阿司匹林相比較單用阿司匹林能夠提高穩定性冠心病患者的生存率，表明利伐沙班能夠降低進展性動脈粥樣硬化患者的缺血事件［4］。
房顫患者使用包括利伐沙班在內的所有FXa抑制劑能夠降低心肌梗死的發生。其他研究表明冠心病患者中使用低劑量的利伐沙班能夠降低死亡率以及動脈粥樣硬化性血栓的形成［2，5-6］。但是，這其中具體的作用機制仍然未知。
因此，提出利伐沙班除了透過抑制FXa起到抗凝作用外，是否存在目前未知的其他抗凝作用機制。眾所周知，動脈粥樣硬化斑塊破裂的部位，暴露於高血栓形成的基質蛋白和促凝劑能夠誘發血小板聚集，伴隨著內/外凝血瀑布途徑的啟用共同促進凝血酶原複合物的形成。在動脈血栓形成的早期階段，活化的血小板以及斑塊周圍受損的內皮細胞產生大量的FXa，而FXa是凝血酶原以及纖維蛋白形成的重要啟用因子。利伐沙班主要是透過抑制FXa依賴性凝血酶途徑從而起到抗凝的作用。
2020年Tobias Petzold等［7］進一步的研究發現，FXa具有獨立於凝血酶外的強效的血小板激動劑，透過PAR-1（蛋白酶啟用受體1）觸發血小板活化，而這一途徑被利伐沙班抑制。因此，研究表明利伐沙班能夠減少血小板活化、聚集以及血栓的形成，並且該作用機制呈現劑量依賴性。
利伐沙班透過PAR-1途徑抑制FXa誘導的血小板活化
1 利伐沙班能夠減少體內動脈血栓的形成
血小板在血栓穩定性方面起到至關重要的作用，2020年Tobias Petzold等［7］透過小鼠模型，監測體內血栓組織發現服用利伐沙班組的血栓結構疏鬆，血小板以及纖維蛋白原沉積較少，具體結果如圖1所示。
2 利伐沙班減少血小板的活化、聚集以及動脈血栓的形成
體內外研究表明，利伐沙班能夠起到抗血小板的作用，降低血小板的活化、聚集以及動脈血栓的形成。該機制不依賴凝血酶透過PAR-1受體抑制FXa誘導的血小板活化。
3 FXa誘導血小板活化
FXa是凝血瀑布過程中的關鍵因子，止血過程中透過啟用凝血酶原，增加凝血酶從而形成血栓，這一核心作用已被廣泛研究，但其對血小板活化的影響很少有研究。
2020年一項研究發現，在沒有凝血酶的情況下，FXa能直接促進血小板聚集和血栓的形成。FXa直接將PAR-1裂解，導致生理性相關血小板應答，例如血小板聚集。但是，該研究沒有發現PAR-4受體能夠抑制血小板聚集反應。FXa以及凝血酶受體活化肽（TRAP）誘導的聚集應答部分依賴於磷脂醯肌醇三激酶（PI3K）以及磷脂酶C（PLC）通道。
4 利伐沙班低劑量與血小板啟用相關性
目前臨床研究報道，急性冠脈綜合徵/穩定性冠心病患者中使用低劑量的利伐沙班（2。5mg）聯合阿司匹林治療能夠獲益。因此，進一步探索單獨給予低劑量的利伐沙班是否能夠同樣獲益，相關研究的結果表明：利伐沙班對血小板的作用呈現劑量依賴性，給予單劑的低劑量的利伐沙班後，隨著體內血藥濃度的衰減作用逐漸減弱，但是仍能被監測到。
總結
總所周知，凝血酶是血小板活化的最有效的催化劑之一，透過PAR-1/4受體能夠全面地啟用催化血小板活化以及血栓的形成。但是目前研究發現其中FXa介導的PAR-4訊號通路對於血小板聚集應答幾乎沒有作用，相比較而言，PAR-1受體抑制劑、利伐沙班能夠抑制Ga2+訊號從而影響血小板水平、聚集以及血栓的形成。不依賴於凝血酶透過PAR-1啟用裂解受體的作用對於病理生理性血栓具有重要的意義。
透過抑制PAR-1訊號通路從而發揮潛在的抗凝作用在很多臨床試驗中已經得到證實。低劑量的利伐沙班（2。5mg）聯合抗血小板藥物治療在穩定性冠心病以及急性冠心病患者中能夠顯著獲益，降低心肌梗死、心血管事件發生率，但是出血風險並未顯著增加。
因此，目前研究已經證實利伐沙班抑制FXa起到抗凝作用外，還具有抗血小板作用，具有雙通道作用機制。具體機制如圖2所示。
目前關於利伐沙班對於血小板活性的抑制作用是直接還是間接起效有不同的研究結果。
2020年Tobias Petzold等人研究表明：利伐沙班對於血小板活性的抑制作用並非直接效應而是透過血藥濃度依賴性的FXa介導通路間接起效。
2016年Pignatelli等人研究表明：這與最近的一項研究形成了對比，該研究表明利伐沙班與血小板GPVI（血小板活化蛋白）存在直接作用，能夠減弱驚厥素（強效的血小板啟用劑）誘導的血小板反應。該研究證明抗FXa新型口服抗凝藥物相比華法林能夠降低尿中11-脫氫血栓素（TxB2）的排洩，具有抗血小板的作用。
因此，利伐沙班具有抗血小板作用對於減少缺血性事件以及改善結局具有重要意義。但是，利伐沙班是直接或間接發揮對血小板的作用仍需要進一步的研究探索。
參考文獻
［1］ Bayer Pharma AG。 Xarelto （rivaroxaban） Summary of Product Characteristics［EB/OL］。 ［2013-07-28］。http：//www。xarelto。com/html/downloads/Xarelto-Prescribing_Information-May- 2012。pdf。
［2］ Valgimigli M， Bueno H， Byrne RA， et al。 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS： the task force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology （ESC） and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery （EACTS）。 Eur Heart J，2017，39：213-260。
［3］ Zemer-Wassercug N， Haim M， Leshem-Lev D， et al。 The effect of dabigatran and rivaroxaban on platelet reactivity and inflammatory markers。 J Thromb Thrombolysis，2015，40：340-346。
［4］ Eikelboom JW， Connolly SJ， Bosch J， et al； COMPASS Investigators。Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease。 N Engl J Med，2017，377：1319-1330。
［5］ Artim-Esen B， Smoktunowicz N， McDonnell T，et al。 Factor xa mediates calcium flux in endothelial cells and is potentiated by igg from patients with lupus and/or antiphospholipid syndrome。 Sci Rep，2017，7：10788。
［6］ Pignatelli P， Pastori D， Bartimoccia S，etal。 Anti Xa oral anticoagulants inhibit in vivo platelet activation by modulating glycoprotein VI shedding。 Pharmacol Res，2016，113：484-489。
［7］ Tobias P，Manuela T，Lisa Dannenberg， et al。 Rivaroxaban Reduces Arterial Thrombosis by Inhibition of FXa-Driven Platelet Activation via Protease Activated Receptor-1［J］。Circulation Research，2020，126：486-500。
作者簡介
田雪梅 女，瀋陽藥科大學臨床藥學碩士，鄂爾多斯市中心醫院主管藥師。擅長專業：抗感染、心血管（主要抗凝、抗板藥物）；取得ICU臨床藥師證。