作者：計鳴良 趙峻 向陽
作者單位：100730 北京
中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院婦科腫瘤中心
【摘要】葡萄胎是一種良性妊娠滋養細胞疾病，可分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎兩類。新出現的葡萄胎染色體倍體分析、基於短串聯重複序列的基因型檢測、印記基因 CDKN1C 表達產物 p57 的免疫組化染色等輔助手段有助於其鑑別診斷。完全性葡萄胎多為孤雄二倍體，p57 免疫組化染色陰性，但特殊的雙親來源完全性葡萄胎為雙親二倍體。部分性葡萄胎多為雙雄三倍體，p57 免疫組化染色陽性。葡萄胎的治療以清宮術為主，特殊病例可行子宮切除術，通常不建議行預防性化療。清宮術後應連續每週監測血清 hCG 直至降至正常水平。相比部分性葡萄胎，完全性葡萄胎後出現妊娠滋養細胞腫瘤的風險更高、連續2次完全性葡萄胎後繼續發生葡萄胎的風險也更高。複發性葡萄胎患者中，有 NLRP7 或 KHDC3L 基因純合突變者，妊娠失敗風險極高。本文對葡萄胎診斷和治療，尤其是對臨床處理具有指導作用的主要研究進展進行綜述。
【關鍵詞】妊娠滋養細胞腫瘤；完全性葡萄胎；部分性葡萄胎；診斷；治療
葡萄胎（hydatidiform mole，HM）是一種良性的妊娠滋養細胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD），根據其大體和鏡下結構，可分為完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole ，CHM）和部分性葡萄 胎（partial hydatidiform mole，PHM）兩種型別。HM的發生率在不同地理區域有明顯差異，全球平均約為 1/1000 次妊娠， 在亞洲約為 1/500 次妊娠。葡萄胎是一種異常的妊娠，常發生於育齡期婦女，可影響女性生育能力，且可能繼發葡萄胎後妊娠滋養細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN），需行化療。近年來隨著對葡萄胎研究的不斷深入，其診斷和治療得到改進，對保護婦女生育力、改善生育質量有重要意義，本文將對葡萄胎的診治研究進展進行闡述。
1 葡萄胎的診斷
1.1 影像學檢查
早孕期超聲的廣泛應用使典型的葡萄胎在極早孕期即可被診斷，且 CHM 較 PHM 更易在早孕期經超聲診斷。CHM 的早期超聲表現主要為宮腔內瀰漫狀囊性回聲，呈“雪花徵”，孕囊橫徑增大，無胚胎/胎兒結構；隨孕周增加，可出現典型的水腫改變；不超過20%的患者可見卵巢黃素化囊腫。PHM 早期超聲表現為不規則的囊性改變，蛻膜、胎盤或肌層回聲增強，常可見形態不規則的胎兒結構，罕見胎心搏動。葡萄胎早期超聲表現並不特異，尤其難以鑑別PHM與非葡萄胎性流產，清宮術前常規超聲 CHM 檢出率為58%~95%，PHM 檢出率僅為17%~29%［1］。組織病理學檢查對葡萄胎診斷至關重要，建議所有自然流產或清宮的組織物常規送病理學檢查，避免葡萄胎漏診［2］。
1.2 血清學檢查
盆腔超聲檢查疑診HM時，應定量測定血清hCG。血清 hCG 是 GTD 最敏感的標誌物，在葡萄胎的診斷中具有重要地位。為避免hCG測定的血清學交叉反應，臨床多用抗hCG鄄茁鏈單克隆抗體進行檢測。此外，也有學者［3］基於單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphism，SNP）的無創產前檢測技術發現了血清中額外的胎兒單體型，而檢測後續的妊娠物發現為雙雄三倍體，最終病理檢查診斷為 PHM，說明基於 SNP的無創產前檢測技術對部分妊娠早期未能診斷的葡萄胎具有提示作用。
1.3 組織病理學及其輔助檢測手段
雖然組織病理學檢查是目前診斷葡萄胎的主要手段，但是僅根據形態學病理檢查有時難以區分CHM、PHM 與其他非葡萄胎性妊娠丟失。近年來基於對葡萄胎髮生機制的研究，新出現的葡萄胎染色體倍體分析、基於短串聯重複序列（short tandem repeat，STR）的基因型檢測、印記基因 CDKN1C 表達產物p57 的免疫組化染色等輔助手段有助於上述診斷的鑑別［4-6］。為便於理解這些輔助手段，對葡萄胎的遺傳學特點及其發生機制進行如下介紹：優親代雙方遺傳物質對不同型別 HM 的產生具有不同作用，散發性CHM 常為孤雄二倍體，或稱作孤雄完全性葡萄胎（androgenetic CHM，AnCHM）。散發性 CHM 發生機制是空卵與單精子受精後自身複製（佔 75%~90%，染色體組成常為46，XX）或空卵與雙精子受精導致的二倍體（佔 10%~20%，染色體組成可為46，XX 或 46，XY）。散發性 PHM 常為三倍體，其中含有兩組父源和一組母源染色體，稱為雙雄三倍體，多見於一個單倍體卵子與兩個單倍體精子受精形成（佔 90%，稱為雙雄雙精三倍體），或者與一個染色體自身複製後的二倍體精子受精形成（10%）［5，7］。悠p57 是一個父源印記而母源表達的細胞週期素依賴性激酶抑制劑 CDKN1C基因的表達產物。AnCHM 由於缺乏母源基因的表達， 因此絨毛基質細胞和絨毛周圍細胞滋養細胞中無p57 表達或含量極低；相反，在 PHM 和非葡萄胎妊娠中，由於存在母源染色體的表達，因此上述細胞具備瀰漫性的 p57 表達。由於 CDKN1C 基因在絨毛外滋養細胞內為雙親等位基因同時表達，因此絨毛外滋養細胞可作為 p57 免疫組化染色的陽性內對照［7］。憂雙親來源完全性葡萄胎（biparental CHM，BiCHM）是一種特殊型別的 CHM，約佔 CHM 患者的 0。16%。BiCHM 是二倍體，染色體分別來自雙親，但在病理表現上與AnCHM 高度相似。BiCHM 常表現為家族性複發性葡萄胎（familial recurrent HM，FRHM），即家族中的多位有親緣關係的女性成員可反覆發生葡萄胎或其他型別的妊娠丟失，幾乎沒有正常妊娠。FRHM 可能是一種常染色體隱性遺傳疾病，已知的兩個致病基因為NLRP7（突變者約佔70%）和 KHDC3L（佔5%）［8］，這兩個基因的純合突變與FRHM 顯著相關（P=0。00027）［9］。在 BiCHM 中，雖染色體為雙親來源，但絨毛周圍細胞滋養細胞的 p57 免疫組化檢查結果為陰性，可能由於CDKN1C 基因印記狀態錯誤引起。
基於上述研究，認為對妊娠組織物進行以下檢測有助於對其性質的鑑別診斷：優p57 免疫組化染色為陰性。結合傳統鏡下葡萄胎形態學特徵，免疫組化染色顯示 p57 表達陰性者為 CHM。其染色體倍體分析通常顯示為二倍體，有時為四倍體；STR 基因型檢測通常為孤雄（二倍體），即 AnCHM；罕見 STR 檢測為雙親二倍體者，即雙親來源完全性葡萄胎（BiCHM）。悠p57 免疫組化染色為陽性。若 p57 免疫組化染色為陽性應考慮 PHM 或非葡萄胎性流產。PHM 倍體分析多為三倍體，STR 基因型檢測常顯示為雙雄（三倍體）；非葡萄胎性流產倍體分析多為二倍體或非整倍體，STR 基因型檢測顯示為雙親二倍體（排除三體或單體的區域）。
值得注意的是，上述檢測結果判讀應注意以下幾點：優STR 基因型檢測需精確區分並對比妊娠組織與母體組織，以便確認有無父源遺傳物質及其比例。悠在罕見的嵌合妊娠或雙胎之一完全性葡萄胎中，妊娠物整體的檢測結果可能被判讀為 PHM 或非葡萄胎性流產，應在 p57 免疫組化染色閱片時仔細區分p57 在不同區域內的差異表達，即 CHM 部分為陰性、胎兒部分為陽性，才能正確診斷。憂罕見情況下，CHM 伴有 11號染色體三體（多一條母源的11號染色體）或 PHM 伴有母源 11 號染色體丟失時，p57 免疫組化染色結果會與前述相反（因為印記基因 CDKN1C 位於 11 號染色體），這一相反結論可透過倍體分析與 STR 基因型檢測糾正。尤若葡萄胎妊娠來自贈卵妊娠，而又缺乏相關病史資訊，在形態學不明確、缺乏 p57 免疫組化染色結果時，單獨根據基因型檢測結果可能會將非葡萄胎妊娠錯判為雙精雜合 CHM。總之，應結合傳統的形態學分析和各項新輔助檢測技術，才能在各種罕見的情況下儘可能做出準確診斷。
2 葡萄胎的治療
2.1手術
2。1。1 清宮術
2。1。1。1 術前準備 當臨床疑診葡萄胎時，應由經驗豐富的婦科醫師在超聲監測下行清宮術。術前應配血、建立靜脈通路，必要時行子宮動脈栓塞。
2。1。1。2術中操作及注意事項 充分擴張宮頸後選取大號吸管儘量一次吸淨，不常規行二次清宮術。當清宮時子宮超過孕12周大小、一次吸淨子宮穿孔風險增加時，可在首次清宮術後1周複查超聲，宮腔殘留者行二次清宮術。吸宮開始後靜脈輸注縮宮素，維持至術後數小時，可促進子宮收縮，減少出血，但不會增加葡萄胎轉移發生率［2，10］。
2。1。1。3 術後監測及隨訪 葡萄胎清宮術後，目前認為應每週測定血清 hCG 直至降至正常水平，多數患者在術後8周內即可降至正常。國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO）2018 年癌症報告［10］的葡萄胎妊娠後 GTN 診斷標準指出，葡萄胎清宮術後每週監測血清 hCG 水平，除外宮腔殘留後，發生以下情況之一即可診斷：優間隔3周4次（第 1、7、14、21天）測定 hCG 呈平臺，平臺定義為 hCG 較上週波動不超過 10%；悠連續2周3次（第1、7、14天）測定 hCG 均較上週上升超過 10%；憂有組織病理學診斷為絨毛膜癌。而診斷 GTN 的患者應接受化療。但相比2015 FIGO癌症報告，2018 FIGO癌症報告刪減了“葡萄胎清宮術後6個月血清 hCG 尚未降至正常範圍”這一診斷標準。來自英國和巴西的資料均顯示，葡萄胎清宮術後6個月血清 hCG 呈下降趨勢但未正常的患者佔比不到1%（0。54%~0。80%）。選擇繼續期待的患者中，有 80。2%~98。5%可自然緩解；期待失敗、發生 GTN 者再接受化療，其單藥化療的成功率與不經期待直接接受化療者無顯著差異。英國的資料顯示期待組僅有1例 hCG 水平未能降至正常，可能與慢性腎衰竭有關［11，12］。歐洲專家共識支援清宮術後6個月血清hCG 水平未正常但呈下降趨勢時，不診斷GTN［13］。由此可見，儘管2018 FIGO癌症報告中並未明確解釋，但可以認為去除該診斷標準可能是為了避免不必要的化療。
清宮術後，CHM 後發生 GTN 的機率約為20%，PHM 後發生 GTN 的機率為 1%~7%。以往要求 hCG 降至正常後繼續監測hCG 6個月，但當 hCG 自然降至正常水平後，再發生 GTN 較罕見。2015年來自巴西的資料顯示 hCG 水平正常後 GTN 發生率僅為 0。4%（CHM後為 0。6%，PHM 後為 0。1%）［14］。2018年英國的研究顯示 hCG 正常後，CHM 後 GTN 的發生率為 1/406（6個月後降至 1/753，12個月後降至1/1 318），PHM 後 GTN 的發生率為 1/3 195 （6 個月後降至 1/9 584），認為 PHM 後 GTN 的發生率極低［15］。因此，目前建議PHM 在 hCG 自然降至正常水平後1個月再複測hCG；因 CHM 惡變風險略高，因此應在 hCG 正常後繼續每月測定一次hCG，直至6個月［8，10］。
2。1。1。4 清宮術時機與 GTN 發生率 新英格蘭滋養細胞疾病中心（New England Trophoblastic Disease Center）1994—2013 年期間完全性葡萄胎診斷的中位孕周為9周，較1988—1993年期間的12周明顯提前，但兩者葡萄胎後發生 GTN 的機率並未改善，分別為19%和23%（P=0。59）［16］。這與北京協和醫院報道結果一致，即雖然1989—2006年期間葡萄胎確診時間提前，但其與1948—1975年的葡萄胎惡變率比較並未明顯下降，分別為14。5%和21。2%［17］。這一現象提示葡萄胎是否發生惡變可能在其形成時即已由某種內在生物學因素決定，提早診斷及實施清宮術並不能降低其惡變率，但尚需更多的基礎研究驗證這一猜想。
2。1。2 子宮切除術 對於已完成生育的葡萄胎患者，也可行子宮切除術［13］。相比清宮術，子宮切除術可永久絕育，並可降低區域性子宮肌層侵蝕的風險，減少葡萄胎妊娠後 GTN 發生率，避免接受化療。對於葡萄胎，目前不建議藥物引產或剖宮術，因為會增加葡萄胎後GTN 的發生率［10］。對於已惡變為 GTN，其中若為低危 GTN，即 FIGO 預後評分臆6分，且未發生轉移，直接行子宮切除術可以使 82。4%的患者避免接受化療，同樣該法只適用於沒有生育要求的患者［18］。
2。1。3 併發症的手術處理 HM 合併卵巢黃素化囊腫時，若無囊腫破裂、出血、蒂扭轉等併發症，囊腫不必行手術治療［13］。此外，若因卵巢黃素化囊腫過大（逸6 cm）而導致 hCG 水平下降緩慢或呈平臺期，可以考慮行超聲引導下穿刺術。
2.2 預防性化療
葡萄胎行清宮術時或清宮術後立即給予甲氨蝶呤或放線菌素D進行預防性化療，雖可降低葡萄胎後 GTN 的發生率，但由於化療的明確毒副反應以及 GTN 對化療的高度敏感性，預防性化療並不能使患者普遍受益，僅限於特定情況下使用，即清宮術後沒有條件隨診 hCG 變化且具有惡變高危因素（年齡躍40歲，hCG躍500000 mIU/mL，子宮過大，黃素化囊腫躍6cm）的患者［10，19-20］。研究表明，年齡躍40歲的患者進行預防性化療會增加總化療療程數、延長治療所需時間，從而增加化療暴露，但患者的完全緩解率和複發率並未獲益。因此，如患者能規律隨診 hCG，即使有上述惡變高危因素，也可不進行預防性化療［20］。
2.3 肺部結節的處理
對於存在肺部結節的葡萄胎患者，既往多考慮“轉移性葡萄胎”，均按惡性處理，但隨著肺部 CT 的廣泛應用，可發現更多原本胸部X線片無法發現的肺部結節患者，其中部分患者在清宮術後血 hCG 持續下降，但未化療患者 hCG 也可降至正常，且即使在隨診hCG 至符合 FIGO GTN 診斷標準後再進行化療，化療療程數和一線化療失敗率也低於發現肺部結節後立即接受化療的患者［21］。還有些肺部結節隨著 hCG 下降而逐漸縮小。因此單獨肺部結節，如監測 hCG 不符合 FIGO 診斷標準，可作為不化療的指徵。歐洲專家共識也認為，若 HM 後 hCG 自然下降，沒有必要常規行影像學檢查［13］。
2.4 反覆葡萄胎的妊娠干預
單次葡萄胎後再次妊娠發生葡萄胎的風險較低，諸多文獻報道其發生率均約2%，大約是總體婦女患 HM 風險的20倍。兩次 HM 後患者繼續發生 HM 的風險升高，約為14 %，這種風險主要存在於 CHM（發生率為 23%）［22］。如果複發性葡萄胎患者發生NLRP7 或 KHDC3L 基因純合突變，認為其 HM 均為雙親來源二倍體（BiCHM），易發生其他妊娠丟失，有22%（19/87）的患者出現逸7次的妊娠丟失，活產率極低，僅為1。9%（8/429次妊娠）。此外，其家族中的女性成員也更容易患複發性葡萄胎。對此類患者，可以透過贈卵體外受精胚胎移植方式完成生育［9，23］。無 NLRP7 和 KHDC3L 基因純合突變的複發性葡萄胎患者則較為複雜，其妊娠性質具有高度異質性，可出現BiCHM（佔8%）、AnCHM、PHM、非葡萄胎性流產等，可能受遺傳和環境因素的多重影響，後續 HM 的易感性低於具有 NLRP7 或 KHDC3L 基因純合突變者，其活產率約為14。3%（28/196 次妊娠）［9］。除外 FRHM 後，兩次 CHM 後再發生 CHM 的機率為11%（無 PHM）；兩次 PHM 後再發生 CHM 和 PHM 的機率均為2。4%［22］。此類患者尚沒有充足的證據支援透過贈卵方式完成生育；但應在每次妊娠早期積極監測血 hCG，及行超聲檢查，以便早期發現異常妊娠。
3 小結和展望
除傳統的血清 hCG、影像學檢查、組織病理學檢查外，基於葡萄胎遺傳學組成的研究而建立的葡萄胎染色體倍體分析、STR 基因型檢測、p57 免疫組化染色等輔助方法，對明確葡萄胎診斷和分型都有較大幫助。葡萄胎具有惡變傾向，因此明確葡萄胎診斷有助於治療後（例如清宮術）指導患者進行規律的 hCG 隨訪，以便早期發現GTN。明確葡萄胎分型也有助於預測葡萄胎後發生GTN 及葡萄胎復發風險。總之，葡萄胎診斷方面的進展有利於指導其臨床治療與隨訪。
目前，對葡萄胎髮生機制的研究已深入到複發性葡萄胎的基因和表觀遺傳學層面，但對蛋白質層面的研究尚有限，此外透過外周血迴圈腫瘤 DNA 檢測或其他新技術發現、診斷葡萄胎或葡萄胎後 GTN，成為下一步重點研究的領域及方向。相信隨著對葡萄胎研究的不斷深入，將有助於預防葡萄胎及其葡萄胎後GTN 的發生，從而保護育齡期婦女的生育能力，實現促進優生優育的目標。
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