“我們需要注意的是，在前沿醫學研究上不能過於樂觀和激進。”
撰文 | 凌駿
“患者能存活兩個月已經超出了預期。”
今天，得知首例豬心移植患者死亡後，復旦大學上海醫學院副院長、上海市器官移植重點實驗室主任、上海醫學會器官移植學分會主任委員朱同玉教授對“醫學界”表示。
3月9日，美國馬里蘭大學醫學中心（UMMC）宣佈，全球首位移植基因編輯豬心臟患者，57歲的David Bennett死亡。
Bennett的死亡訊息轟動了業界。2022年1月7日，他接受了豬心移植，術後並未出現超急性免疫排斥反應，5天后撤掉了體外膜肺氧合裝置（ECMO），接下去幾周移植的心臟功能穩定，沒有任何排斥跡象。
目前David Bennett的具體死因尚不明確。UMMC表示，Bennett病情於幾天前惡化，被施以姑息治療，其他詳細資訊待主治醫生進一步徹底檢查，此後會發表在醫學期刊上。
Bennett與主治醫生
患者死亡，可能的原因是什麼？
“雖然最終死亡，但作為異種器官移植，存活兩個月，移植心臟保持功能，已經是人類移植醫學史上的重大突破。”朱同玉教授說。
2021年10月，因患複雜性遺傳性心臟病致終末期心衰，David Bennett進入UMMC接受治療。多家美國移植中心評估認為，Bennett的心律失常嚴重，不適合植入人工心臟，但其基礎情況又沒資格進入人體器官移植等候名單。
根據“同情使用”要求，2021年12月31日，美國FDA批准了“豬心移植”的手術緊急授權。手術在一週後進行，結果被認為是異種器官移植史上另一全新的里程碑：
豬心移植後並沒有立即發生排斥反應，還持續了一個多月的功能。而此前一次，1984年美國加利福尼亞州一名嬰兒接受了狒狒的心臟移植，術後僅存活了21 天。
今年1月，David Bennett 接受豬心移植手術
這次的移植最初能獲得成功，重要原因之一是相應的豬經過了基因編輯：
敲除3個排異反應相關基因，以降低人體免疫系統的攻擊性排異反應；
敲除1個生長基因，以防止移植後豬心繼續生長；
6個人類基因被編輯、插入供體豬的基因組內，讓豬的器官對人類免疫系統更耐受。
而在David Bennett去世前，根據院方此前釋出的資訊，他的身體也在緩慢恢復。2月，醫院還發布了他在與理療師一起觀看橄欖球比賽的影片。
關於死因的推測，器官排斥、感染和其他併發症，甚至患者基礎身體情況都有可能是原因。
朱同玉教授推測最大的原因可能還是排斥反應。
“儘管患者順利度過了術後的超急性排斥反應，但急性和慢性排斥反應仍然是擺在移植界的一個重大障礙。”朱同玉教授說，“儘管供體豬經過了基因編輯，但它和人的基因組差異畢竟不在一個數量級上，未來我們還需要很長的時間去摸索和最佳化方案。”
同時，也不排除感染的情況的存在。“據我初步瞭解，此次豬心移植後的免疫治療方案要比人和人間的常規方案強上不少，而這些藥物的使用可能會對人體免疫系統造成嚴重抑制。”
據UMMC此前透露，醫生在術後對Bennett使用了一款創新藥物，以此預防器官移植手術後的排異反應。“這可能也意味著我們需要對這些藥物的使用進行更多評估。”朱同玉教授說。
據悉，海外的相關專家希望UMMC的研究團隊能儘早在醫學雜誌上發表David Bennett身體對豬心的反應，以此為學界提供更多的研究資料。
3月9日，UMMC釋出官方悼念，心臟異種移植專案臨床主任Bartley P。 Griffith博士稱，感謝Bennett先生對人類移植領域獨特且歷史性的貢獻，我們獲得了寶貴的資料，瞭解到轉基因豬的心臟可以在人體內正常運作，同時免疫系統得到充分抑制。
會降低學界對“異種移植”的期望嗎？
David Bennett的死亡是否會影響異種移植領域的臨床研究程序？
據世界衛生組織統計，全球每年約200萬人需要器官移植。全球科學家試圖透過多種途徑解決移植器官的短缺問題，而異種器官移植就是其中最前沿並具有應用前景的方式之一。
由於豬和人在食性、代謝水平等方面接近，體溫、心率，以及一些器官的“效能引數”也和人類相近，它常被作為異種移植的最佳選擇。
今年1月20日，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校（UAB）醫學院研究人員為一名腦死亡的患者植入“基因改造豬”的腎臟，術後腎臟成功運作。“數百萬患者的希望都寄託在這個專案上。”當時UAB稱，一旦獲得FDA批准，將於今年開始在“活體患者”中進行臨床試驗。
而由於Bennett的死亡，援引“美聯社”的觀點，根據最近的案例，我們面臨的問題是，還有哪些證據可以說服FDA允許進行臨床試驗，即就算移植失敗，也不至於讓患者立刻死亡。
“美聯社”稱，海外專家認為Bennett的死不應該減緩研究如何使用動物器官拯救人類生命的努力。
“我認為對於FDA的專家來說，Bennett的死亡結果應該在意料之內。”朱同玉教授告訴“醫學界”，“事實上，他能存活兩個月已經是非常理想的結果了，我不覺得這會對未來進一步開展異種移植研究產生負面影響。”
“我們反而需要注意的是，在前沿醫學研究上不能過於樂觀和激進。”朱同玉教授表示，此次FDA緊急授權手術是基於“同情使用”，患者已無路可走，“而在真正進入大型人體臨床試驗前，科學家還需要進一步探索更多的途徑。比如，是不是可以在體外模擬人的免疫環境，從而評估不同基因編輯器官的異種移植結果。”
“同時，最終到底需要編輯豬的多少基因？編輯哪些基因？如何進一步建立完善的人畜共患病和免疫學評價體系？都還要進一步的臨床研究。”
“我們不能操之過急，但也不能原地不動，需要儘快地行動起來。”朱同玉教授總結道。
四川省人民醫院器官移植研究所副所長潘登科研究員則對“生物世界”表示，人類首例同種心臟移植僅存活18天，但徹底改變了當時器官移植的老格局。今天，人類首例基因工程豬異種心臟移植存活了兩個月整，無疑也可以改變這一領域的新格局。
Griffith博士也在悼念中稱：“與任何世界上首創的移植手術一樣，這一次帶來了寶貴的見解，有望為移植外科的醫生提供資訊，為未來的患者提供更多的希望。”
參考文獻：
1。Patient in Groundbreaking Heart Transplant Dies，https：//www。nytimes。com/2022/03/09/health/heart-transplant-pig-bennett。html
責編：鄭華菊
製版：薛嬌