臨床上的降糖手段越來越多，近 5 年的資料顯示，在 2 型糖尿病的藥物市場中，口服降糖藥仍佔據主導地位，但使用比例逐年下降；胰島素聯合口服降糖藥比例基本恆定；而 GLP-1RA 治療的患者佔比逐年上升。
治療理念的變化和藥物的選擇受到很多因素的影響，那麼針對 GLP-1RA，哪些因素可能會制約其臨床應用？
01
BMI 對選用 GLP-1 RA 的影響
AWARD-CHN1 研究納入 556 例之前未接受治療或單藥治療的 2 型糖尿病患者，分別接受 GLP-1RA 和磺脲類藥物治療；AWARD-CHN2 納入 591 例之前接受二甲雙胍和 / 或磺脲類治療的 2 型糖尿病患者，分別接受 GLP-1RA 和甘精胰島素治療。
以基線 BMI 25 kg/m 為切點進行事後分析發現，CHN1 和 CHN2 研究均顯示，
無論 BMI ≥ 25 kg/m 或＜25 kg/m ，GLP-1RA（度拉糖肽）組均有顯著獲益，糖化血紅蛋白在 26 周時均顯著降低，
降低幅度為 1。4% ～ 1。6%，具有降糖優勢。
不同基線 BMI 患者 26 周糖化血紅蛋白變化
以基線 BMI 25 kg/m 為切點的事後分析還發現，與基線 BMI ≥ 25 kg/m 相似，基線 BMI＜25 kg/m 的患者接受 GLP-1RA 治療後，體重均顯著降低。對此，許多患者可能會擔心體重下降過多，尤其是比較瘦的患者。
事實上，觀察研究結果中的體重下降幅度可以發現，最高降重與基線相比不到 2 kg，且體重正常的人群下降幅度更小，因此不用擔心體重呈現無底洞式下降。與此同時，體重降低以脂肪減少為主，即便較瘦的患者，內臟脂肪含量過多也是 ASCVD 的風險因素，因此
體重下降安全且獲益
。
不同基線 BMI 患者 26 周體重變化
02
病程、胰島功能對 GLP-1RA 的療效影響
AWARD-CHN2 研究中，糖尿病病程的亞組分析顯示，以 10 年病程為切點，病程＜10 年的患者糖化血紅蛋白較基線降低 1。73%，病程 ≥ 10 年的患者降低 1。64%，兩組之間沒有統計學差異。
因此，無論病程長或相對沒那麼長的 2 型糖尿病患者，使用 GLP-1RA 均可獲得良好的糖化血紅蛋白降低結果。
此外，由於 GLP-1RA 具有促進胰島 β 細胞分泌和抑制胰高糖素分泌的作用，因此部分臨床醫生有疑慮，如果基線胰島 β 功能太差，GLP-1RA 的降糖療效是否會下降？
對此，另一項 AWARD-CHN1 和 CHN2 研究的事後分析中，將胰島 β 細胞功能根據 HOMA-β 指數分成低中高三組，觀察治療 26 周後不同組患者的糖化血紅蛋白。
結果顯示，
應用 1.5 mg GLP-1RA（度拉糖肽），在 β 細胞功能不同的三組患者中，糖化血紅蛋白均可降低 1.34% ～ 1.82%，
而這一結果背後的機制，可能還需要更多研究來證實。
不同基線胰島功能患者 26 周糖化血紅蛋白變化
03
基線血糖對 GLP-1RA 的療效影響
基線 HbA1c 是否會影響 GLP-1RA 治療的低血糖風險，也是臨床醫生十分關心的問題。
AWARD-CHN1 和 CHN2 研究的事後分析中，糖化血紅蛋白以 8。5% 為切點，
在 HbA1c＜8.5% 和 ≥ 8.5% 的人群中，26 周時 GLP-1RA 組的 HbA1c 較對照組均有明顯下降，在 HbA1c ≥ 8.5% 的人群中糖化血紅蛋白甚至降低 2.2% ～ 2.3%。
不同基線 HbA1c 患者 26 周糖化血紅蛋白變化
GLP-1RA 具有葡萄糖依賴性的促分泌作用，因此其
低血糖風險相對較少
。研究也證明與促泌劑相比，GLP-1RA 低血糖發生率，包括總體低血糖、症狀性低血糖、夜間低血糖，均低於對照組，因此也保證了 GLP-1RA 長期應用的安全性問題。
不同基線 HbA1c、不同藥物低血糖發生風險
04
背景用藥對 GLP-1RA 的療效影響
根據背景用藥對 AWARD-CHN2 進行亞組分析，包括僅用二甲雙胍、僅用磺脲類藥物、使用二甲雙胍聯合磺脲類藥物，均可看到使用 GLP-1RA 後，糖化血紅蛋白呈現 1。63%～1。7% 的下降幅度，三組間沒有統計學差異。
因此臨床進行藥物治療決策時，如果患者基礎使用二甲雙胍 / 磺脲類藥物，或二甲雙胍聯合磺脲類藥物，
加用 GLP-1RA 藥物，無需擔心它沒有降糖療效或降糖療效受損的問題。
不同背景用藥患者 26 周糖化血紅蛋白變化
05
哪些人群更適合使用 GLP-1RA？
REWIND 研究為 GLP-1RA 在 2 型糖尿病患者中的臨床治療決策提供了新的證據，顯示 GLP-1RA（度拉糖肽）可使 2 型糖尿病患者的主要複合結局風險顯著降低 12%，同時降糖優勢較安慰劑組持續存在，因此起始 GLP-1RA 治療可能會給患者帶來長期的血糖控制達標效果。
根據 AWARD-CHN1 和 CHN2 研究，GLP-1RA 的藥代藥動學資料，以及 REWIND 研究的入組基線特徵，綜合考量後，目前認為有
三類目標患者
適合 GLP-1RA 治療，最新相關指南也有提及：
第一類：患者接受口服藥物治療但血糖不達標，糖化血紅蛋白在 7。5% ～ 10%；
第二類：對每天注射治療有顧慮，依從性差的患者；
第三類：有心血管疾病風險的成人 2 型糖尿病患者。
06
專家小結
回顧 BMI、病程 / 胰島功能、基線血糖、背景用藥四個方面對 GLP-1RA 的臨床應用的影響，結論是：
基線 BMI 不影響 GLP-1RA 的降糖療效和體重變化；病程 / 胰島功能不影響 GLP-1RA 的降糖療效；基線血糖不影響 GLP-1RA 的降糖療效和低血糖風險，無論基線 HbA1c 水平均能有效降糖，基線 HbA1c ≥ 8。5% 的患者下降更多，且低血糖風險較低；背景用藥不影響 GLP-1RA 的降糖療效。
上述四項並不能囊括所有影響 GLP-1RA 決策的因素，臨床應用過程中的問題也可能會越來越多。期待未來有更多相關臨床問題的討論，為糖尿病的治療管理提供更多幫助。
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會議整理
| 琦敏、陳靜
題圖來源
| 站酷海洛
參考文獻
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