抗血小板聚集藥物是腦梗死急性期、二級預防的主要治療藥物，它們透過作用於血栓形成的不同階段，達到抗血小板聚集的作用。
本文對於臨床常用的 6 種抗血小板藥物的機制、藥代動力學、出血等併發症處理、低反應性人群原因等問題進行梳理，以便於臨床醫生能夠合理選擇用藥。
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血小板聚集形成血栓的過程
首先，我們來聊聊血小板聚集形成血栓的過程。
如下文中的圖片所示，在細胞外基質（ECM），血小板表面的糖蛋白受體（GPVI，受體 GPVI）及 GPIb-IX-V 與血管內皮細胞釋放的血管性血友病因子（VMF）等相互作用，導致血小板附著在膠原蛋白（collagen）上形成活化後的血小板。
隨後，在整合素 αIIbβ3 的介導下，纖維蛋白原透過「橋聯」的方式，兩端與不同的 αIIbβ3 結合，最終導致血小板的聚集。啟用的血小板還會釋放內源性二磷酸腺苷（ADP）和血栓素 A2（TXA2），最終導致更多血小板的活化與聚集。
而上述機制中提到的相關分子，也就成了抗板藥物的治療靶點。
圖 1。 血小板聚集形成血栓的過程
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不同抗血小板聚集藥物作用機制
接下來，我們看一下不同抗血小板聚集藥物的作用靶點及機制。
圖 2。 不同抗血小板聚集藥物作用靶點及機制
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6 種抗血小板聚集藥物作用特點
01. 阿司匹林
1）機制：
作為最經典的抗血小板藥物，阿司匹林可以不可逆的抑制血小板環氧化酶（COX-1），導致 TXA2 生成減少，從而抑制血小板的聚集。
2）起效時間：
阿司匹林的達峰時間約為0。3～2 小時，清除半衰期與劑量相關；腸溶片較普通片吸收時間可延長 3～6 小時。因此，快速起效時可選擇嚼服。
3）功能恢復時間：
由於阿司匹林不可逆的抑制環氧化酶活性，因此，血小板功能的恢復需要等待血小板的再生，即完全停藥後7～10 天。
4）代謝途徑：
阿司匹林經由腎臟代謝，因此，使用時需考慮腎功能情況。禁用於合併氨甲蝶呤時，可能會減少其腎清除。
5）合併用藥：
同樣作用於水楊酸的 NSAID，如布洛芬等，合併時也需要謹慎。此外，促進尿酸排洩的藥物，如苯磺唑酮等，也可能需要謹慎。
6）注意事項：
阿司匹林還可能導致支氣管痙攣並引起哮喘發作，因此，也需要考慮患者是否合併哮喘。
7）服用時間：
普通劑型的阿司匹林通常用於退熱止痛，腸溶型的阿司匹林不會在酸性的胃腸道環境下溶解，而會進入鹼性的環境，以儘量減少對胃腸道的刺激，因此，多建議餐前服用。
同時由於阿司匹林可以直接破壞消化道黏膜，
其患者消化道出血的發生率遠高於氯吡格雷
。
02. 氯吡格雷
1）機制：
氯吡格雷經過 CYP450 酶代謝後，生成的活性代謝產物可以不可逆抑制 ADP 與血小板 P2Y12 受體的結合，從而抑制血小板的聚集。
2）起效時間：
氯吡格雷的起效時間為2～8 小時，由肝臟代謝，半衰期為 8 小時。
3）功能恢復時間：
同阿司匹林類似，血小板正常功能的恢復速度與血小板的更新一致，約7～10 天。
4）代謝途徑：
氯吡格雷部分經由肝臟代謝，經 CYP2C19 代謝為活性產物。根據已經鑑定的基因型，CYP2C19 基因通常被歸類為超強代謝（*1/*17，*17/*17），快代謝（*1/*1），中等代謝（*1/*2，*1/*3）及弱代謝（*2/*2，*2/*3）。
因此，對於攜帶
*17 等位基因
的患者，應該注意其出血風險；對於
中等代謝
的患者，可以考慮增加劑量或者換用其他藥物；對於
弱代謝
的患者，可以考慮直接換用其他藥物。
5）合併用藥：
由於氯吡格雷經由 CYP2C19 代謝，因此，應該避免與 CYP2C19 抑制劑合用，如：
質子泵抑制劑（奧美拉唑、埃索美拉唑）、抗真菌藥（氟康唑、伏立康唑）、抗癲癇藥（卡馬西平、奧卡西平）、抗抑鬱藥（氟西汀、氟伏沙明、嗎氯貝胺）、抗血栓藥（氯苄吡啶）、抗組胺藥（西咪替丁）以及抗生素（環丙沙星、氯黴素）。
患者如果需要使用質子泵抑制劑，可以使用泮托拉唑、蘭索拉唑，也可使用除西咪替丁以外其他抑制胃酸分泌的藥物。
03. 替格瑞洛
1）機制：
作為非噻吩吡啶活性藥物，替格瑞洛可以可逆結合 P2Y12 抑制劑，從而抑制血小板的聚集。
2）起效時間：
同氯吡格雷相比，替格瑞洛的起效時間更短，僅需0。5～4 小時。
3）作用消失時間：
作用消失時間也更短，僅需3～5 天。
4）代謝途徑：
不同於氯吡格雷，替格瑞洛經由 CYP3A4 代謝，不受 CYP2C19 基因型的影響，因此，根據最新的 CHANCE-2 研究，可以作為對於 CYP2C19 等位基因缺失患者的替代治療手段。
患者中重度出血事件的發生率與氯吡格雷類似，但總出血發生率高於氯吡格雷。
5）合併用藥：
與 CYP3A4 強抑制劑連用時應謹慎，包括抗真菌藥物（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑）、抗生素（克拉黴素）、抗抑鬱藥（奈法唑酮）、抗病毒藥（各種那韋）連用；
同時，也儘量避免與 CYP3A 誘導，如利福平、地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平及苯巴比妥連用；對於降脂藥辛伐他汀及洛伐他汀，使用劑量不超過 40 mg；使用地高辛時應該注意監測；此外，儘量避免與 SSRI 連用，可能會增加出血風險。
6）不良反應：
替格瑞洛具有呼吸困難的副作用，多發生於安靜狀態下；此外，替格瑞洛還可能出現室性心律失常，如心動過緩等；替格瑞洛可能會升高尿酸，因此，慎用於痛風患者。此外，替格瑞洛的出血風險相對高於氯吡格雷患者。
7）注意事項：
替格瑞洛的使用為首劑 180 mg，此後 90 mg，bid，可以鼻飼。如患者漏服，下一次口服正常劑量即可。
替格瑞洛換用氯吡格雷時需要口服負荷量；反之，起始 180 mg 後，正常 90 mg，bid。
04. 替羅非班
1）機制：
作為非肽類血小板糖蛋白 IIb/IIIa 拮抗劑，替羅非班可以可逆性阻斷血小板的交聯及血小板的聚集。
2）臨床應用：
非 ST 段抬高型急性冠脈綜合徵：
對於採用早期介入治療策略且不準備在診斷後 4～48 小時內進行血管造影術的患者，首先予 0。4 μg/kg/min 靜脈輸注 30 分鐘，繼以 0。1 μg/kg/min 的速率持續靜脈滴注。
經皮冠脈介入術：
對於計劃在診斷後 4 小時內進行 PCI 的 NSTE-ACS 患者或計劃進行直接 PCI 的 ST 段抬高型急性心肌梗死患者，應予 25 μg/kg 快速靜脈推注，在 3 分鐘內完成，繼以 0。15 μg/kg/min 的速率維持靜脈滴注 12～24 小時，最長可達 48 小時。
3）注意事項：
目前替羅非班的適應證主要為用於心梗的治療。現僅有注射用藥，禁忌證為出血。
05. 西洛他唑
1）機制：
西洛他唑可以透過磷酸二酯酶活性使血小板內 cAMP 濃度上升，抑制血小板聚集，並可使血管平滑肌細胞內的 cAMP 濃度上升，使血管擴張，增加末梢動脈血流量。
2）注意事項：
目前西洛他唑主要用於動脈硬化閉塞的治療，現國內無注射用藥，禁忌症為出血及充血性心衰。
3）用法：
100 mg，bid。
06. 雙嘧達莫
1）機制：
雙嘧達莫可以透過抑制磷酸二酯酶活性使血小板內 cAMP 濃度上升，抑制血小板聚集，並可使血管平滑肌細胞內的 cAMP 濃度上升，使血管擴張，增加末梢動脈血流量。
此外，其還可以抑制血小板攝取腺苷、抑制 TXA2 以及增強內源性 PG1。
2）注意事項：
禁忌症為出血；副作用為頭暈、頭痛、噁心、嘔吐。
07. 其他抗血小板藥物
目前還有多種血栓素合成酶抑制劑奧扎格雷（僅有注射），前列環素受體激動劑貝前列素（多用於慢性閉塞），5-HT 受體拮抗劑沙格雷酯（用於慢性閉塞）。
近年來，糖蛋白 VI 抑制劑 Revacept、蛋白酶啟用受體 1（PAR-1）沃拉帕沙、可逆性 COX-1 抑制劑吲哚布芬也逐漸引起人們的關注。
表 1。 3 種常用抗血小板聚集藥物特點總結
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抗板藥物的併發症及處理
在臨床中經常可以遇到堅持抗板治療作為二級預防用藥，但是因為各種原因或無法耐受，仍反覆發生血栓事件的情況。
01. 出血風險及處理
出血是使用抗板藥物的患者最常出現的副作用。年齡、高血壓及腎功能不全將增加上述事件發生的風險。阿司匹林可以直接破壞消化道屏障，同時，不利於胃粘膜修復。
而同阿司匹林相比，吲哚布芬可以減少胃腸反應及出血風險，因此，可能可以作為對於阿司匹林不耐受患者的替代用藥。西洛他唑也可以減少消化道出血的發生率，且聯合用藥沒有增加出血性卒中風險，但由於其禁用於充血性心力衰竭，因此只能用於非冠心病患者。
儘管不會直接損傷消化道黏膜，P2Y12 抑制劑會阻礙潰瘍癒合，因此，雙聯抗血小板藥物治療會嚴重增加消化道出血的風險。同氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著增加消化道出血的風險。
對於
服用雙聯抗血小板藥物同時有消化道出血病史或具有高危出血風險的患者，可合併使用質子泵抑制劑或者胃粘膜保護劑加 H2 受體抑制劑，也可使用吲哚布芬/西洛他唑合併氯吡格雷治療。
如果患者已經出血，輕度出血無需停用抗血小板聚集藥物；血紅蛋白下降大於 30 g/L，但尚未引起血流動力學紊亂患者，可先停用阿司匹林；一旦出血停止，應該儘快恢復抗血小板治療，3～5 天后恢復氯吡格雷，5～7 天后恢復阿司匹林，或者換為西洛他唑及吲哚布芬。
02. 痛風
小劑量阿司匹林及替格瑞洛可引起血清尿酸水平增加及痛風復發，因此，慎用相關藥物治療。
03. 抗血小板藥物低反應性
抗血小板藥物治療低反應性通常指由於不同患者對同一種抗血小板藥物的抗血小板作用反應不同，某些患者在治療後血小板反應性仍較高（血小板功能檢測提示血小板活性抑制不足），其發生血栓的風險顯著增加。
常見原因：
多有遺傳因素（COX-1 基因、P2Y12 受體基因多型性）、藥物使用不規範（依從性差、劑量不足）、藥物相互作用（如 NSAID 競爭性結合 COX-1）、合併症（高齡、腎功能不全、高血壓）、血小板更新加速（手術、感染及出血）等。
對於高危缺血風險預後較差患者，建議進行基因檢測及血小板功能檢測，進一步明確原因，選擇適合的藥物。
今日提問
鑑於有些亞洲患者在遺傳上不具備將氯吡格雷轉化為其活性代謝物的能力，因此替格瑞洛可能是亞洲患者的更優選擇，您對此怎麼看？歡迎留言區分享您的診療經驗～
首發 | 神經時間
策劃 | 時間膠囊
題圖 | 站酷海洛
參考文獻（上下滑動檢視）：
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［5］ 相關藥物說明書。