▎藥明康德內容團隊編輯
提到迷幻藥，大家首先對它的印象是不是都是比較負面的？確實，它的致幻作用、潛在的成癮性令人聞之色變。但實際上，迷幻藥最初被開發用於治療精神疾病，並且一些研究已經獲得了初步的成果。只是後來，由於它能夠令人產生愉悅感的特性被過度應用於娛樂用途，才導致迷幻藥被禁止用於任何場景。藥是好藥，只是人類把它”玩壞了“。
直到近十年，迷幻藥才從“小黑屋”中被放出來，可以繼續進行疾病治療用途的研究。今天我們的故事，將從迷幻藥和治療抑鬱症之間的不解之緣展開。
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早在2016年，來自美國的科學家就曾提出，一種從神奇蘑菇中提取出來的致幻化合物有可能用於治療重度抑鬱症患者。
研究人員們觀察到，大劑量攝入這種蘑菇能夠改變一個人的性格，使之變得活潑開朗，而且這種作用持續的時間極長，甚至能夠達到1年以上。
如果成功把這種蘑菇裡使人開心起來的成分提取出來用於治療抑鬱症，那它將成為多棒的藥物啊！要知道，目前市面上的常規抗抑鬱藥物只對約1/3的患者有效，除了必須每天服用，通常還需要數週才能見效。
說幹就幹，研究人員們真的將“神奇蘑菇”中的主要成分裸蓋菇素（psilocybin）提取了出來，並著手將其開發成用於治療難治性抑鬱症的藥物。
在早期臨床試驗中，裸蓋菇素在抗抑鬱方面的表現非常優秀——與之前觀察到的結果一樣，患者在服用藥物幾次後就能得到很好的療效，而且效果可以持續一年甚至更久。
基於此，裸蓋菇素在2018年獲得了FDA授予的突破性療法認定。
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然而，裸蓋菇素“迷幻藥”的出身使之在推向臨床的過程中始終蒙上了一層陰影。
如果無法解決裸蓋菇素這類“迷幻藥”的致幻副作用，即使未來能被批准上市，其在臨床中的侷限性也非常多。首先，在使用迷幻藥時，患者必須在醫護人員的長時間監督下才行，不然迷幻藥引起的幻覺可能會造成意外的事故。其次，迷幻藥會誘發類似精神病的疾病，因此如果患者的一級親屬（父母、子女及親兄弟姐妹）患有精神分裂症，這類患者也不建議使用迷幻藥。
總體來說，使用這類藥物的成本和複雜程度都太高了，因為基於如今龐大的抑鬱症患者人數，診所和醫護人員永遠都不會夠用。那有沒有辦法能夠將“迷幻藥”的抗抑鬱作用與致幻作用分隔開來？
有！
自2020年開始，許多不同的研究小組已經證明，可以實現將迷幻藥的“療效”與“副作用”分割開來。
一些研究人員發現，裸蓋菇素的抗抑鬱作用來自於與血清素2A受體的結合，能促使人體大量分泌“快樂分子”，而其致幻作用則是由於激活了血清素2A受體的一條下游訊號通路，受脂質調控。研究人員可以透過設計更偏好抗抑鬱作用通路的藥物分子，讓迷幻藥只留“療效”不要“副作用”。這為開發不會致幻的迷幻藥類藥物治療抑鬱症提供了理論上的可行性。
計算機藥物開發技術使理論中的“虛擬藥物”變為現實
事實上，發現我們今天要介紹的這些新藥的科學家們一開始並沒有想尋找抗抑鬱藥物，他們只是想找到能夠影響參與調節情緒的大腦血清素系統的分子。隨著研究工作的開展，該研究團隊獲悉其他團隊發現裸蓋菇素對治療抑鬱症有“奇效”後，研究人員們才對這方面的研究產生了興趣。
當時，這個研究團隊里人才濟濟。加州大學舊金山分校的科學家布賴恩·肖切特（Brian Shoichet）在利用計算機模擬技術進行藥物開發方面頗有心得，是該領域內的先驅。而耶魯大學的化學家喬恩·埃爾曼（Jon Ellman）則在化學分子結構方面極為稔熟，他還發明瞭能夠合成另一種常見迷幻藥LSD的結構的核心方法。
與肖切特一起，他們利用從其他實驗室可以輕易複製的基本分子基礎結構，建立了包含7500萬個分子的3D結構的化合物庫。這些分子有一大部分是計算機“虛構”出來的化合物，它們在現實中可能存在，也可能不存在。
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在一次會議討論中，肖切特和埃爾曼產生了一個有趣的想法——是不是可以在他們的虛擬分子庫中找到與裸蓋菇素這樣的迷幻藥以相同方式起作用的分子，從而開發出更好的用於治療抑鬱症或焦慮症的精神科藥物？並且他們希望這種藥物不會產生其標誌性的副作用——幻覺。
現在，虛擬分子庫有了，萬事俱備，只欠一股“東風”。由於迷幻藥物發揮作用的途徑就是與血清素2A的受體進行相互作用，倆人立刻找到了一位在這方面經驗豐富的專家加入了團隊。
布萊恩·羅斯（Bryan Roth）是北卡羅來納大學教堂山分校的精神病學家和藥理學研究員，他曾在神經遞質血清素及其受體的結構生物學方面發表過開創性的研究。於是，三人將自己在專業領域上的特長髮揮到了極致，共同領導了這一有趣的專案。
在改進了篩選方法和目標後，研究人員們一開始獲得了數以百萬計的候選藥物。但當他們利用計算機把這些候選藥物的3D結構與血清素2A受體的3D結構進行匹配後——就像在進行一個3D拼圖遊戲，最終數百萬個候選藥物裡竟然只剩下了17個潛在可用的分子。而在研究人員把這17個候選分子真實地合成了出來之後，只剩下兩個候選分子能和血清素受體進行相互作用了。幸運的是，這兩種分子在小鼠上的驗證試驗均取得了成功，其研究結果近期被髮表在了《自然》雜誌上。
在一項實驗中，研究人員透過把小鼠倒吊幾分鐘使之處於壓力狀態來測試這些候選分子是否起效。沒有抑鬱症狀的小鼠會努力掙脫，而被培育成表現出抑鬱症狀的小鼠則不會。但當給予這些抑鬱小鼠計算機生成的分子進行治療後，它們被倒吊後也會進行掙扎了。此外，這些小鼠並沒有像接受了迷幻藥後出現幻覺的小鼠那樣，表現出搖頭或抽動鼻子的行為。
也就是說，這些分子確實具有抗抑鬱活性，並且還不具有致幻作用。更令人感到驚喜的是，它們對小鼠的治療作用與現有的用於治療抑鬱症的藥物氟西汀或百憂解一樣有效，但劑量要低40倍！此外，儘管給藥量很小，但這種矽衍生分子的抗抑鬱作用卻能夠持續數週。
肖切特教授在採訪中驕傲地表示：“這兩個候選分子的物理特性特別好，腦滲透性高，也是最有效的。這些新療法的另一個優點是
其抗抑鬱作用會在服用藥物後的數小時內就發生，並且可能持續一年或更長時間。
”
一些神經科學家也對這項研究表示了高度的認可，基於迷幻藥的藥物能讓抑鬱症患者更接近治癒，而不是簡單地治療疾病症狀。
目前，研究人員已經從利用計算機方法篩選候選藥物轉向普通的藥物發現階段了。儘管研究結果令人鼓舞，但其功效仍遠未達到研究人員想要的水平。因此，該團隊對這些候選分子的結構進行了小幅修改，以確保它們更貼合血清素2A受體，同時去除可能會產生脫靶效應或毒性的不必要的部分。對於他們來說，使這款藥物真正步入臨床的路還很長。
研究花絮——種“瓜”得“豆”
肖切特教授在一次採訪中說道：“儘管這種計算機模擬方法存在著大量的假陰性結果——就像你撒網想捕魚卻撈上來很多破鞋一樣，但它已經足夠正確了。”
在這項研究中，最令人感到吃驚的是，儘管一開始希望發現的潛在藥物目標是類似於LSD結構的迷幻藥，但該研究中最終發現的潛在藥物分子的結構卻根本不像LSD。
這似乎是上帝和研究人員們開了個小玩笑。但從另一方面來說，透過這種計算機模擬技術進行潛在藥物篩選的模式拓展了現有藥物開發模式的邊界，可能使更多“超乎想象”的新藥分子被髮掘出來。
這項研究的意義不僅僅在於首次成功地利用計算機技術虛擬地構思出了能夠將抗抑鬱作用與致幻作用相分隔的藥物，還在於證明了透過這種大規模的計算機策略進行藥物開發的可行性。或許在不久的將來，生物醫藥公司都有機會利用這種藥物開發方法，讓藥物開發的模式更多元化，擁有更多的可能性，從而開發出更好的藥物，最終造福更多的患者。