（來源：iNature）
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心跳由電壓門控鈉通道NaV1。5啟動，快速開啟並觸發心臟動作電位；然而，孔隙開放的結構基礎仍然未知。
2021年9月13日，中國科學院物理研究所軟物質實驗室姜道華特聘研究員與美國華盛頓大學William A。 Catterall教授、鄭寧教授合作在Cell線上發表題為“Open State Structure and Pore Gating Mechanism of the Cardiac Sodium Channel”的研究論文，該研究將突變 IFM/QQQ 引入快速失活門以阻止快速失活，透過冷凍電子顯微鏡 （cryo-EM） 成功捕獲了由此產生的開放狀態的結構，並揭示了快速開放、快速失活和原子細節中的開放狀態塊。這些結果提供了對分子事件的原子級見解，這些事件是動作電位產生、開放狀態藥物阻滯和心臟鈉通道快速失活的基礎，這些鈉通道啟動心跳。
電壓門控鈉 （NaV） 通道 NaV1。5（由 SCN5A 編碼）在不到 1 ms 內啟用以觸發心臟動作電位，並在 2-3 ms 內失活以允許復極並返回靜息狀態以準備激發心臟下一個動作電位。這些生理上必需的構象轉變如何以如此快的速度開啟和關閉孔仍然未知。NaV1。5 的突變會導致危及生命的心律失常。I 類鈉通道阻斷抗心律失常藥物透過與孔中的受體位點結合來阻斷 NaV1。5。透過解析 NaV1。5 在開啟狀態下的結構並將該結構與靜止和失活狀態的結構進行比較，該研究揭示了原子解析度下孔的快速開啟和快速失活的機制，並展示了這些過程如何被抗心律失常藥改變。
真核 NaV 由大孔形成 a 亞基和較小的輔助 b 亞基組成。a 亞基包含 24 個跨膜片段，組織在四個同源域 （DI-DIV） 中。每個域的前四段（S1-S4）包括電壓感測器（VSs），S5和S6段以及它們之間的孔隙環（S5-P-S6）形成孔隙模組（PM）。孔襯 S6 段的細胞內末端作為啟用門，可快速開啟孔，連線 DIII 和 DIV（LIII-IV）的細胞內環形成快速失活門，可關閉孔。LIII-IV、Ile-Phe-Met （IFM） 中三重疏水基序的突變完全消除了快速失活。
文章模式圖（源自Cell）
來自原核生物、神經、骨骼肌和心臟的 NaV 結構揭示了一個保守的跨膜核心。然而，在所有哺乳動物NaV結構中，孔被 S6 段細胞內末端的啟用門關閉，並透過快速失活門的結合而失活。捕獲開啟狀態具有挑戰性，因為在快速滅活門關閉並阻止它之前，它只保持開啟狀態 1-2 毫秒。因此，哺乳動物 NaV 通道的開放狀態結構和孔隙開放機制仍然未知。在這裡，該研究將突變 IFM/QQQ 引入快速失活門以阻止快速失活，透過冷凍電子顯微鏡 （cryo-EM） 成功捕獲了由此產生的開放狀態的結構，並揭示了快速開放、快速失活和原子細節中的開放狀態塊。
快速失活門遠離其受體，允許孔襯 S6 段不對稱開啟，這些段在其細胞內末端彎曲和旋轉，將啟用門擴大至直徑約 10 埃。分子動力學分析預測 Na+ 電導的生理速率。開放狀態的孔阻滯劑普羅帕酮以高親和力結合，透過開放的啟用門和開窗揭示藥物進入途徑。與誘變結果的比較提供了針對啟用門和快速失活門的心律失常突變的結構圖。這些結果提供了對分子事件的原子級見解，這些事件是動作電位產生、開放狀態藥物阻滯和心臟鈉通道快速失活的基礎，這些鈉通道啟動心跳。
參考訊息：
Jiang D， Banh R， Gamal El-Din TM， Tonggu L， Lenaeus MJ， Pomès R， Zheng N， Catterall WA。 Open-state structure and pore gating mechanism of the cardiac sodium channel。 Cell。 2021 Sep 4 ： S0092-8674（21）00995-8。