研究再次提示單抗聯合療法是徹底治癒艾滋病最有前景的方法之一
撰文 | 凌駿
2022年6月1日，頂刊《自然》發表了一項關於艾滋病治療的重磅研究。
試驗中，作為常規抗逆轉錄病毒治療（ART）的替代療法，在聯合使用兩種廣譜中和單克隆抗體後，最長達43周的時間內，感染者體內的HIV病毒水平得以控制且無反彈。
研究人員相信，未來艾滋病感染者可能無需每日進行ART治療，只需低頻率（如兩年一次）的給藥，或許再結合長效抗逆轉錄病毒藥物，即可迴歸正常生活。
基於該研究，深圳市第三人民醫院院長盧洪洲教授告訴“醫學界”，再次提示
單抗聯合療法是徹底治癒艾滋病最有前景的方法之一，
“目前很多研究都表明低頻次使用單抗聯合療法，能有效維持病毒抑制，但停藥後病毒多會反彈，透過進一步篩選並研發長效的單克隆抗體，有望改變這一局面。”
高水平艾滋病病毒抑制
最長達43周
40年後的今天，艾滋病早已不是“絕症”。
隨著“高效抗逆轉錄病毒治療”（HAART），即雞尾酒療法的問世，HIV感染者體內的病毒水平已可得到有效控制，甚至能達到臨床指標上的“不具備傳染性”，壽命接近常人。
但缺陷也同樣明顯。HIV感染者需每日、終身服藥，依從性因人而異。一旦停藥，體內病毒水平會迅速反彈。此外，藥物終生使用可能會產生長期副作用，併為耐藥病毒的出現創造了可能性。
此次研究人員進行了一項小型I期臨床試驗，測試了兩種單克隆抗體，3BNC117和10-1074的聯合治療，它們分別針對不同的靶點，有望能帶來“長效治療”的突破。
試驗分兩部分，首先是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，涉及14名感染者。他們先接受了抗逆轉錄病毒療法（ART），隨後停藥並接受最長達8次的“單抗聯合治療”或安慰劑——首月2次，此後每月一次。
結果顯示，除了一名感染者因擔心病情，自己偷偷恢復了ART外，28周前另6名安慰劑受試者體內HIV水平都出現反彈，必須立即重啟ART治療，中位時間9。4周。
單抗聯合治療組7人均無需重啟ART。其中5人表現出極高水平的HIV病毒血症抑制，效果最長達43周，即停止“單抗聯合治療”後19周。
但值得注意的是，試驗第二部分研究人員另招募了5名HIV感染者，他們未接受過ART。開始“單抗聯合治療”後，只有2人實現了HIV病毒的完全抑制，維持時間平均41。7周。
進一步研究發現，另外3名病毒水平未得到控制的感染者，他們體內的HIV對兩種單克隆抗體耐藥。
同樣的發現也出現在第一項試驗中，雖然治療組均無需重啟ART治療，但有2人在前8周內出現了病毒水平的部分反彈，這也是因為體記憶體在耐藥性病毒。
研究人員指出，“這提示治療的前提是給藥前，感染者體內不能存在與對應單抗耐藥的病毒。
能否最終實現艾滋病“臨床治癒”？
這不是首次對聯用3BNC117和10-1074治療艾滋病進行研究。
早在2018年，美國洛克菲勒大學Nussenzweig教授團隊就在Nature發表論文：停止ART後，使用該單抗組合能有效抑制HIV達15-30周（中位21周）。
“它們能在感染者體內抑制HIV數月，並可能產生預防和治療艾滋病的新方法。”2020年，美國洛克菲勒大學在官網發文，該抗體組合已被美國一家大型跨國製藥公司收購。
2022年4月13日，Nussenzweig教授及合作團隊再次更新了研究進展，所有接受7次該單抗組合治療的感染者，在停止注射後第21至48周內仍維持著病毒抑制。
盧洪洲教授告訴“醫學界”，單抗治療近年來在HIV預防和治療領域已得到廣泛研究和應用，在動物模型中被證明可抑制HIV-1感染長達數年。
“而最新研究的突破性意義在於，進一步證實了廣譜中和單克隆抗體聯合療法能較長期在人體內抑制病毒水平，且表現出良好的安全性和耐受性，有望成為每日ART的替代方案。”盧洪洲教授說。
但結合此次的最新研究，盧洪洲教授表示，仍有一些問題亟待解決。
首先，單抗聯合治療需提前對感染者體內的HIV進行耐藥性篩查，而針對單抗藥物的敏感性測試對試驗技術本身的要求較高，可能會限制這種療法的普及應用。
“HIV病毒具有高頻率的變異以及多種免疫逃逸策略，耐藥性問題不可忽視，因此研發有效的超廣譜中和抗體，並聯合識別病毒不同靶點的單克隆抗體，也是未來能否大範圍普及的關鍵。”盧洪洲教授稱。
其次，研究提及雖有望極大減少用藥頻率（僅需1年2次），但在目前總計8次給藥的療程中，一旦徹底停藥，病毒水平最終仍會反彈。
“能否徹底改變感染過程，即停藥後長久抑制病毒，還需要透過增加前期療程，延長後續隨訪時間來最終解決和評估。”研究人員稱。
盧洪洲教授認為，在持續不接受ART的情況下，“長效單抗聯合”能否幫助HIV感染者長期（如數年時間）抑制體內病毒，實現清除HIV病毒儲存庫已達到最終的“臨床治癒”，仍需要更長期的臨床資料來支援。
責編：宋崑崙