▎藥明康德內容團隊編輯
衰老，是所有人不得不面對的過程。開始感覺到衰老的一個典型跡象就是記憶力的下降：人們常常會忘記生活中的一件件小事，記錯日常用品的擺放位置，或是在原本熟稔於心的路線上走錯路……記憶力為什麼會隨著年齡增長而下降；面對這一規律，我們有機會逆天改命嗎？
今天，一項發表於《自然》雜誌的研究給出令人意外的答案。斯坦福大學神經科學教授Tony Wyss-Coray帶領團隊發現，
將年輕小鼠的腦脊液注射至老年小鼠的大腦中，能逆轉後者的記憶衰退，提升記憶力。
我們期待，這項發現最終能幫助我們恢復失去的記憶力。
早在2014年，Wyss-Coray教授團隊就發表了一項影響深遠的成果：同樣是在小鼠實驗中，
將年輕者的血漿輸給老年個體後，老年個體的大腦變年輕了。
此後幾年，他們進一步解釋了年輕血液為什麼能逆轉大腦衰老——不僅找到了多個與大腦衰老密切相關的血漿蛋白，去年他們還在愛運動的年輕小鼠血液裡找到了保護大腦的關鍵蛋白，這種好處甚至可以透過血液移植分享給懶惰小鼠。（更多閱讀：今日《自然》：運動後的血漿，能讓躺平小鼠長出更多腦細胞？）
▲最新論文的兩位通訊作者Tal Iram博士（左）和Tony Wyss-Coray教授（右）
（圖片來源：斯坦福大學個人主頁）
其實，當Wyss-Coray教授在20多年前開啟大腦衰老相關的研究時，首先想到的研究物件不是血液，而是
腦脊液
——這種存在於大腦與脊髓中的液體，可以說是中樞神經系統中的“血漿”，對正常的大腦發育至關重要；但隨著年齡增長，腦脊液的功能也在衰退。但是，他很快就擱置了這個想法，因為
提取腦脊液的技術難度太高了。
為此，Wyss-Coray教授轉而開始研究血液，並取得了上述系列突破。
直到5年前，當Tal Iram博士開始在Wyss-Coray實驗室擔任博士後時，她再次提出了這個大膽的想法：
從年輕小鼠的腦室中提取液體，研究能否透過腦脊液的轉移恢復老年大腦的活力。
又一次，研究者需要挑戰如何進入腦脊液迴圈的封閉通道。為了實現這個設想，Iram博士用了一整年的不懈努力，終於找到了從小鼠大腦中收集這種無色液體的方法。
透過高難度的手術，Iram博士可以從一隻麻醉的年輕小鼠的大腦中提取大約
10微升的腦脊液
——或者說，是一滴血體積的十分之一。當她終於收集到大約90微升腦脊液，就會透過一個容器將它們一次性植入一隻老年小鼠的背部。實驗中的老年小鼠已經經過了改造：頭骨已經被鑽了一個小孔，而背部則是植入了一個泵，可以用一根細管將液體透過小孔泵入小鼠的大腦。
在手術後的一週時間內，植入的年輕腦脊液緩慢抵達大腦。接下來，便是設計實驗來檢驗這些大鼠記憶力的變化。
在進行上述實驗之前，研究團隊已經對這些老年小鼠進行了訓練：他們對小鼠的腳部施加電擊，同時發出閃光和聲音。這樣，小鼠就建立起一項特殊的記憶：當同樣的閃光與聲音再次出現，即使沒有施加電擊，小鼠也會因為回想起電擊的疼痛而嚇得僵住。
在植入年輕腦脊液的幾周之後，研究團隊檢驗了還有多少小鼠能記住這段記憶。結果是，
植入年輕腦脊液的老年小鼠中，有40%在閃光和聲音出現時呆住不動
；而在輸入人工腦脊液的對照組中，保留這段記憶的比例只有18%。
▲年輕小鼠的腦脊液提升老年小鼠的記憶力，並促進了少突膠質前體細胞的增殖與分化
（圖片來源：參考資料[1]）
因此，
年輕腦脊液似乎的確起到了提升記憶力的作用。
但Wyss-Coray教授團隊並未就此止步，接下來他們希望找到參與這個過程的具體細胞與訊號分子。
研究團隊首先借助單細胞RNA測序技術，揭示了記憶中心海馬體中的變化。在這裡，他們發現有大約270個基因的表達隨著年輕腦脊液的到來而發生變化。其中變化最為顯著的，是調控
少突膠質細胞
的基因表達上調。
少突膠質細胞在神經元末尾生產一種名為
髓磷脂
的神經元外側脂質。如果將神經元連線看作電線，那麼覆蓋在神經元周圍的髓磷脂就相當於電線的絕緣層——它們保護神經元，並且促進神經元的高效交流。
▲
流程圖展示了注射年輕腦脊液如何提升記憶力（圖片來源：參考資料[2]）
在我們產生新的記憶時，幹細胞（少突膠質前體細胞）收到訊號，在訊號的指示下形成新的少突膠質細胞。但隨著年齡增長，訊號開始減弱，因此
新生的少突膠質細胞減少，髓磷脂產量也相應地下降，失去絕緣層的神經元的交流也受到阻礙。
而在植入年輕腦脊液之後，這個過程也得到了加強。
那麼，年輕腦脊液究竟是透過哪些訊號分子，提升了老年小鼠的記憶力？Wyss-Coray教授團隊進行了進一步的篩選。他們發現，一種
名為Fgf17的成纖維細胞生長因子
可能是其中的關鍵。當他們將這種蛋白注入老年小鼠的腦脊液中，即使沒有年輕的腦脊液，這些小鼠的記憶力也得到了改善；相反，給年輕小鼠注射Fgf17抗體後，這些年輕者的記憶力也下降了。
圖片來源：123RF
當然，要想利用這項研究的發現開發出真正有效的療法，還有很長的路要走。畢竟，在人體中提取、植入腦脊液，無論是技術還是倫理上，都面臨著巨大的挑戰。相比之下，Wyss-Coray教授也指出，
更可能實現的轉化方式，是利用小分子藥物來模擬Fgf17蛋白的作用
，而這也需要大量的後續研究。此外，除了Fgf17，是否還有其他蛋白質會影響記憶，也需要更多研究來確認。
總體而言，這項研究開闢了一個全新的領域，對於大腦環境隨年齡變化的方式，這項研究也填補了關鍵空白。我們期待這項研究將成為一個起點，為基於這類蛋白質的潛在療法開啟全新的大門。從血液到腦脊液，這些不斷湧現的新發現或許最終能為我們逆轉大腦衰老。
參考資料：
［1］ Iram， T。， Kern， F。， Kaur， A。 et al。 Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17。 Nature （2022）。 https：//doi。org/10。1038/s41586-022-04722-0
［3］ Transfusion of brain fluid from young mice is a memory-elevating elixir for old animals。 Retrieved May 11th， 2022 from https：//www。statnews。com/2022/05/11/transfusion-of-young-cerebrospinal-fluid-is-memory-elevating-elixir/
［4］ Spinal Fluid From Young Mice Sharpened Memories of Older Rodents。 Retrieved May 11th， 2022 from https：//www。nytimes。com/2022/05/11/science/mice-aging-memory-spinal-fluid。html
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