▎藥明康德內容團隊報道
近年來，靶向蛋白降解是新藥研發的熱點領域，可以用於
靶向此前不可成藥的靶點，透過降解與疾病相關的蛋白治療多種疾病
，解決傳統小分子或生物大分子無法解決的難題。
小分子靶向蛋白降解藥物（TPDs）諸如蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）、CRBN E3連線酶調節劑（CELMoDs）、分子膠等，被設計用於靶向疾病相關的細胞內蛋白，透過將其傳輸到泛素-蛋白酶體系統進行降解。
這些靶向蛋白降解藥物具有許多優點，包括其催化機制、細胞內滲透性和靶向多種蛋白的潛力
。全球有不少公司、高校或研發機構正在進行蛋白降解藥物的開發。本文將結合公開資訊，帶大家看看中國在研的蛋白降解藥物和主要進展都有哪些？
一、中國在研的蛋白降解藥物
根據公開資訊不完全統計，截至2022年5月5日，
中國在研（包括中國公司、高校或研究機構）的蛋白降解藥物共有43款，包括10款臨床階段藥物和33款臨床前階段藥物
。
▲中國在研蛋白降解藥物一覽（
點選可見大圖）
根據目前公開披露資訊，中國在研蛋白降解藥物中，除了10款藥物靶點未知以外，有25款藥物針對的靶點已有獲批的靶向療法，佔比58%，
包括IKZF1/3、ER、AR等10個久經驗證的靶點
。雖然這些靶點已有藥物獲批上市，但是蛋白降解的治療模式可能比抑制靶點活性的抑制劑具有更好的效力，或者在克服耐藥突變方面具有更好的潛力
。
8款藥物針對在研抑制劑等靶向療法正在開發的靶點，但暫無針對該靶點療法的藥物上市，佔比19%，
包括MDM2、CDK9、SHP2等8個靶點
。其中，有些靶點是難於被傳統小分子抑制劑靶向的靶點，比如MYC。
蛋白降解劑無需與靶點蛋白的活性位點以高親和力結合就能夠介導降解，因此可能提供靶向難於成藥靶點的新方式
。
在這些蛋白降解藥物中，
適應症集中於癌症
，約佔86%。僅有14%的藥物適應症針對於阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、雄激素性脫髮等其它疾病。
下面將介紹中國在研的部分臨床階段蛋白降解藥物和幾款有望於2022年遞交新藥臨床試驗申請或進入臨床階段的候選藥物。
二、中國在研的臨床階段藥物
新藥：KPG-818、KPG-121
研發公司：康樸生物（Kangpu Biopharmaceuticals）
疾病：系統性紅斑狼瘡、COVID-19（KPG-818）；轉移性和非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（KPG-121）
康樸生物目前共有5條蛋白降解藥物管線，其中2款藥物KPG-818和KPG-121已經進入臨床試驗階段，3款藥物KPG-419、KP-0936S和KP-0696S處於臨床前階段。
KPG-121是新一代CRBN E3泛素連線酶複合物CRL4調節劑，可進行轉錄因子Aiolos及Ikaros的泛素化和降解。KPG-121具有抑制細胞增殖活性和抗血管生成活性，增強免疫調節功能。與雄激素受體拮抗劑單獨治療相比，在異種移植模型中，KPG-121與雄激素受體拮抗劑（包括恩雜魯胺、醋酸阿位元龍、阿帕魯胺或darolutamide）聯用時，能顯著提高抗腫瘤效果。2021年7月，KPG-121在美國開展與恩雜魯胺、醋酸阿位元龍或阿帕魯胺聯用治療轉移性和非轉移性
去勢抵抗性前列腺癌患者
的1期臨床試驗研究（NCT03569280）。
新藥：RNK05047
研發公司：珃諾生物
疾病：晚期實體瘤、淋巴瘤
RNK05047是一款選擇性靶向BRD4的蛋白質降解劑。BRD4是能夠驅動多種癌症的重要轉錄因子，RNK05047可以選擇性降解BRD4。2022年1月，珃諾生物宣佈，RNK05047獲得美國FDA臨床試驗許可，用於治療晚期實體瘤和淋巴瘤患者。這項1/2 期臨床試驗將於2022年上半年開始招募患者。
新藥：AC0682、AC0176
研發公司：冰洲石生物科技（Accutar Biotechnology）
疾病：乳腺癌（AC0682）；轉移性去勢抵抗性前列腺癌（AC0176）
冰洲石生物科技目前共有2條蛋白降解藥物管線，AC0682和AC0176均已進入1期臨床試驗階段。
AC0176是一款雄激素受體蛋白降解藥物，具有高選擇性和廣泛的突變覆蓋率，用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2021年12月，美國FDA批准了AC0176的IND申請；2022年4月，冰洲石生物科技宣佈啟動AC0176的1期臨床試驗（NCT05241613）。
新藥：BGB-16673
研發公司：百濟神州（BeiGene）
疾病：
B細胞惡性腫瘤
BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解藥物，由百濟神州開發，
目前正在澳大利亞開展針對B細胞淋巴瘤患者的1期臨床試驗研究
。值得一提的是，BGB-16673也是百濟神州首個基於其蛋白降解CDAC技術平臺開發且進入臨床階段的在研產品。目前，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）已批准BGB-16673薄膜包衣片的臨床試驗申請，擬開發適應症為
B細胞惡性腫瘤
。
新藥：GT20029
研發公司：開拓藥業（Kintor Pharmaceuticals）
疾病：雄激素性脫髮、痤瘡
GT20029是一款靶向雄激素受體的蛋白降解藥物，由開拓藥業開發。中國NMPA於2021年4月批准了
GT20029治療雄激素性脫髮（AGA）患者和痤瘡患者
的1期臨床試驗研究；2021年7月，中國1期臨床試驗首例受試者入組。FDA於2021年7月批准了GT20029
治療AGA患者和痤瘡患者
的1期臨床試驗研究；2022年2月，美國1期臨床試驗首例受試者入組。
新藥：HSK29116
研發公司：海思科（Haisco）
疾病：
B細胞惡性腫瘤
HSK29116是一款口服的小分子蛋白降解抗腫瘤藥物，由海思科研發。HSK29116可選擇性的阻斷BTK激酶活性、透過調節訊號通路干預B細胞發育，從而控制各種B細胞惡性腫瘤的進展。目前，HSK29116針對
復發/難治性B細胞惡性腫瘤
患者的國際多中心1期臨床試驗正在推進中。
新藥：HP518
研發公司：海創藥業（Hinova Pharmaceuticals）
疾病：轉移性去勢抵抗性前列腺癌
HP518是一款高度選擇性和口服生物可利用的靶向雄激素受體的蛋白降解藥物，由海創藥業開發。2022年1月，
HP518在澳大利亞開展1期臨床試驗研究
，首個轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者已成功入組。1期開放標籤研究將評估HP518在mCRPC患者中的安全性、藥代動力學和抗腫瘤活性。
新藥：TQB3820
研發公司：正大天晴（Chia Tai Tianqing）
疾病：
多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液癌症
TQB3820是一款小分子蛋白降解藥物，由正大天晴開發。目前，一項1期臨床試驗正在進行中，以評估TQB3820片在
復發或難治性多發性骨髓瘤、惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤
受試者中的耐受性和藥代動力學。2022年3月，TQB3820一項補充申請獲得臨床試驗默示許可，申請適應症為單藥或與地塞米松聯合，及與蛋白酶體抑制劑、地塞米松聯合治療多發性骨髓瘤、淋巴瘤等血液癌症。
三、
有望於2022年申報臨床或進入臨床的中國在研新藥
新藥：ASN-1764
研發公司：亞虹醫藥（Asieris）
疾病：乳腺癌、卵巢癌
ASN-1764是一款使用亞虹醫藥基於片段組合的蛋白降解嵌合體（FASTac）技術平臺自主研發的靶向蛋白降解藥物，
擬開發用於治療乳腺癌和卵巢癌，預計在2022年遞交IND申請。
體外蛋白降解模型顯示，ASN-1764具有良好的蛋白降解活性。在三陰性乳腺癌（TNBC）動物模型中，該候選藥也顯示了良好的抑瘤活性和體內安全性。
新藥：ICP-490
研發公司：諾誠健華（Innocare）
疾病：
多發性骨髓瘤、瀰漫大B細胞淋巴瘤等血液腫瘤
ICP-490是諾誠健華開發的一款蛋白降解藥物，該藥透過與CRL4CRBN-E3泛素連線酶複合物的底物受體CRBN特異性結合，可誘導淋巴轉錄因子Ikaros和Aiolos的泛素化降解，從而誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生存及增殖，發揮直接抗腫瘤作用。此外，ICP-490還可刺激T細胞活化，釋放白介素IL-2，增強效應T細胞的的功能，發揮免疫調節效應。ICP-490
擬開發用於治療復發/難治多發性骨髓瘤，以及包括瀰漫大B細胞淋巴瘤在內的非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤疾病
。
2022年4月，CDE已受理了該藥的臨床試驗申請
。
新藥：LT-001
研發公司：領泰生物（LeadingTac Pharma）
疾病：自身免疫性疾病
LT-001是領泰生物開發的一款雙功能小分子蛋白降解藥物，該小分子化合物一端是結合靶蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連線酶的配體，配體之間透過一個Linker連線，形成一個複合物，拉近靶蛋白與E3連線酶，促進靶蛋白的泛素化，然後透過泛素-蛋白酶體的途徑被降解，達到清除致病靶蛋白的目的。該藥物主要針對自身免疫性疾病，具有成藥性高、克服耐藥性、用量小、毒性和藥物抗性低等特點。
2022年4月，CDE已受理了ZLT-001注射液的臨床試驗申請
。
新藥：SNG-363
研發公司：
盛諾基醫藥（Shenogen）
疾病：乳腺癌
SNG-363是一款由盛諾基醫藥（Shenogen）研發的雌激素受體蛋白降解藥物，用於治療的三陰性乳腺癌（TNBC）患者。在初步臨床前實驗中，顯示了與預期相符的安全性和有效性結果，該專案的臨床前研究正在積極進行中。
盛諾基醫藥計劃在2022年遞交IND申請
。
四、展望
目前，蛋白降解療法已取得許多進展，可謂蓄勢待發。“作為一項新興技術，PROTAC極大拓寬了未來人類進行藥物開發在靶點選擇上的可能性，”藥明康德高階副總裁、藥物研發國際服務部負責人郭濤博士早前表示，“從2016年這一技術剛剛起步之時，藥明康德就開始佈局PROTAC相關能力和技術，並積累了大量成功經驗。隨著近年來對PROTAC瞭解的逐步深入，公司針對PROTAC分子已搭建了完善的一體化賦能平臺，集發現、合成、分析純化和測試等能力於一體。目前公司HitS事業部正在進一步強化DEL等技術在化合物發現上的優勢作用，以幫助更多合作伙伴找到更多優秀的PROTAC分子。”
我們期待隨著科學的進步和技術的發展，蛋白降解藥物可以取得更多突破性的成就，早日造福廣大病患！
參考資料（可上下滑動檢視）：
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［12］Pepline of Kintor Pharma。 Retrieved from April 27 ， 2022 from https：//www。kintor。com。cn/intro/30。html
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