腫瘤學領域在 70 餘年的細胞毒性藥物研發中，一直秉持的觀念是藥物劑量越大，抗腫瘤活性越強。傳統化療藥物是透過抑制腫瘤細胞的 DNA 合成或者破壞 DNA 結構來達到殺滅作用，這種機制一定程度上取決於藥物濃度，濃度越高，劑量越大，對腫瘤抑制作用越強。
但靶向療法的情況並非如此，此類藥物的抗腫瘤活性在超過一定劑量後不再增強，而藥物毒性卻會增加。
腫瘤靶向藥物，是針對特定分子靶點研製的、具有靶點特異性的抗腫瘤藥物。這些藥物靶點與腫瘤細胞的基因突變或基因表達異常有關。靶向藥物透過攻擊這些特定的靶點，可抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，遏制腫瘤的生長與轉移。
腫瘤靶向治療，我們形象地稱之為「
打靶
」。當靶點處於飽和狀態後，增加藥物劑量就起不到任何作用。肺癌常用靶向藥酪氨酸激酶抑制劑（如吉非替尼、克唑替尼、奧西替尼等），其作用正是抑制細胞內的訊號轉導，從而抑制腫瘤細胞的生長和增殖，促進其凋亡
。
實際臨床工作中，會遇到部分肺癌患者服用靶向藥一段時間後發現效果欠佳。這其中部分患者會積極求醫，諮詢治療方案；而部分患者則自行加大靶向藥劑量，以期達到控制腫瘤的目的。
那麼，肺癌靶向藥到底能不能加量服用？
一
瞭解幾個藥理學概念
1、I
C50
：是指被測量的拮抗劑的半抑制濃度。在凋亡方面，可以理解為一定濃度的某種藥物誘導腫瘤細胞凋亡 50%，該濃度稱為 50% 抑制濃度。IC50 值可以用來衡量藥物誘導凋亡的能力，
即誘導能力越強，該數值越低。
2、
最小有效劑量
：指藥物作用於機體，使機體出現有效作用或出現藥理效應的最小劑量。
3、
最大耐受劑量
：指在藥物急性毒性實驗中，藥物不引起受試物件出現死亡的最高劑量。
若高於該劑量即可能出現死亡。
臨床用藥時，一般都遵循藥物量效關係，靶向藥亦如此
。
當用藥後的血藥濃度明顯高於 IC50 的時候，治療效果往往就很好；
而常規用藥的血藥濃度在 IC50 附近，這時如果沒有達到最大耐受劑量，那麼加量就可能可行；
如果最大耐受劑量的服用藥物，血藥濃度仍遠低於 IC50，這時候加大藥物劑量只會增加藥物副作用，而不會提升治療的有效性。
二
靶向藥研發情形
靶向藥的研發與其他疾病領域藥物的研發情形不同。
在其他疾病領域，最初的劑量範圍探索研究完成之後，通常會在隨機試驗中評估藥物的幾種劑量，以確定劑量與療效和安全性之間的關聯，併為藥物的進一步研發和最終註冊提供劑量選擇資訊。
然而
，腫瘤藥物的申辦方常在加急時間表下工作，並且必須對選擇較小劑量後的以下兩方面做出權衡：
一方面是可能發生療效喪失，另一方面是預期會出現的毒性作用減少
。
因為證明療效往往是腫瘤藥物獲批過程中的最大障礙，因此申辦方傾向於在註冊試驗中選擇較大劑量。如果劑量最佳化試驗推遲至藥物獲得批准之後，則上市後試驗可能納入與註冊試驗不同的患者，並且使用不同的療效終點。
目前的預設決策是選擇已評估過的最大劑量，這樣做是因為人們希望可選方案有限的患者可以快速獲得抗腫瘤藥物，也是因為人們認為藥物劑量越大則治療活性越強。
目前的一般做法是向人數很少的幾個患者佇列分配遞增劑量，並評估重度或危及生命的劑量限制性毒性，從而可以在一個治療週期中確定最大耐受劑量。
三
增加靶向藥服用劑量的探索
2014 年荷蘭的 J.L.Kuiper 教授報道
，在厄洛替尼常規劑量（150 mg，每天一次）單藥治療耐藥的晚期肺癌患者中，嘗試
高劑量衝擊治療
（最高劑量嘗試到 1500 mg 一次，提高 10 倍）。
11 名患者接受了這樣的探索性的治療，結果只有 1 人有效，中位無疾病進展生存期只有 1。6 個月，
這一早期探索以失敗告終。
四
增加靶向藥劑量的陽性結果研究
1.
2020 年 2 月 14 日，由
北京首都醫科大學附屬北京胸科醫院張樹才教授團隊
完成的埃克替尼加量用於治療 EGFR 21 外顯子 L858R 突變（21-L858R）晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的 II 期臨床研究（INCREASE 研究）成果在國際著名腫瘤學期刊Clinical Cancer Research線上發表。
研究成果提示
高劑量埃克替尼
可以有效改善 NSCLC 患者 21-L858R 突變的 mPFS 和 ORR，且具有可接受的耐受性，
可以成為一種新的治療選擇。
253 名晚期 EGFR 突變肺癌患者入組，86 名 L858R 突變的病人接受常規劑量的埃克替尼治療，另外 90 名 L858R 突變的病人接受劑量加倍的埃克替尼治療，另外還有 77 名 19 缺失突變的病人接受常規劑量的埃克替尼治療。
結果顯示
：三組的中位無疾病進展生存期分別為 9。2 個月、12。9 個月和 12。5 個月。也就是說，接受常規劑量治療的 L858R 突變的病人的生存期短於 19 缺失的病人，但是接受加倍劑量治療的 L858R 突變的病人生存期可以媲美 19 缺失的病人。三組的有效率也是類似的規律，分別是 48%、73% 和 75%。
不良事件方面
，皮疹、腹瀉和轉氨酶水平升高在所有組仍是最常見的，其中大多數為 1/2 級且可控。
2.
2020 年 ASCO 會議上公佈了
BLOOM 研究
的具體資料，BLOOM 研究共納入 41 例有 EGFR19 外顯子缺失或 L858R 突變，腦脊液細胞學確診的軟腦膜轉移，≥1 個軟腦膜轉移病灶可經 MRI 評估，EGFR 靶向藥物治療失敗，ECOG 評分 0-2 分的 NSCLC 患者，他們每天接受 160 mg 奧希替尼（雙倍劑量）的治療。
結果顯示
，腦膜轉移患者的客觀緩解率達到了 62%（95% CI ，45%-78%），其中有 12 位患者的腦膜轉移症狀評估達到了 CR 標準（完全緩解），11 位達到了 PR 標準（部分緩解）。
整體中位 PFS 為
8.6
個月，中位 OS 為
11
個月。84%（26/31）的患者非腦部病灶縮小，平均縮小了 36%；28%（11/40）的患者確認腦脊液腫瘤細胞已經完全清除。
在安全性方面
，奧希替尼 160 mg 並未表現出與其他奧希替尼研究的差異
，患者的總體耐受性良好。BLOOM 研究結果提示加量至 160 mg 使用奧希替尼的確對於腦膜轉移患者有一定的治療效果，且安全性良好。
3.
2020 年 ASCO 會議
上公佈的另一項
關於加倍劑量使用奧希替尼的研究
。
ECOG-ACRIN 5162 研究共納入 21 個確認的晚期 EGFR20ins 突變的 NSCLC 患者，每人接受每日奧希替尼 160 mg 治療直到疾病進展。
結果顯示
，在 20 例合格的患者，最佳的反應為 4 例患者達到疾病部分緩解 PR，1 例患者達到疾病完全緩解 CR，確認的疾病客觀緩解率 ORR 為 25%，12 例（60%）患者疾病穩定，疾病控制率達到 85%。
中位 PFS 為
9.7
個月，中位反應時間為
5.7
個月。安全性方面同樣與其他奧希替尼研究結果保持一致，並未出現明顯的不良反應增加的情況。
ECOG-ACRIN 5162 研究提示
雙倍劑量的奧希替尼對於 EGFE 20ins 突變也有一定的治療效果，且安全性可控。
4.
另一項關於布格替尼加量使用的研究同樣得出陽性結果。
這項研究的物件是晚期 ALK 融合基因突變的肺腺癌患者，患者使用新一代 ALK 靶向藥物後出現了病情進展，分為三組：
A 組：患者使用任何第二代 ALK 靶向藥物後出現了病情進展；
B 組：患者使用第二代靶向藥阿來替尼後，出現了病情進展；
C 組：患者使用標準劑量（90 mg）的布格替尼之後，出現了病情進展。
三組患者先每天使用 90 mg 的布格替尼，一週後，A 組和 B 組的患者增加到每天 180 mg，C 組患者則增加到 240 mg。
主要研究終點為治療的客觀緩解率
（ORR）
。
2017 年 3 月到 2020 年 6 月期間，一共有 32 名患者接受了治療，中位年齡 55 歲，患者多數接受了兩次以上的 ALK 靶向藥物的治療。其中 A 組 27 名，B 組 4 名，C 組 4 名，三組患者的治療應答率分別是 33%、25% 和 0%。
研究結果顯示
，如果布格替尼之外的靶向藥物耐藥之後，加量使用布格替尼會出現比較不錯的療效；但是如果布格替尼耐藥了，再次加量使用布格替尼則獲益不大；建議進行基因檢測，以明確可能的耐藥原因，為後面的對症治療提供治療思路和依據。但由於入組的病例太少，這個結果只能做為參考。
五
肺癌常見靶向藥用藥劑量建議
1、吉非替尼
或 埃克替尼
對於 EGFR 敏感突變，吉非替尼 250 mg/1 次/天是最小有效劑量，埃克替尼 125 mg/3 次/天，略高於最小有效劑量，二者的常規使用量都是最大耐受劑量的 1/3。
因此，當出現繼發耐藥的時候，加量是相對安全的，但是未必合理，
只有兩種情況下可以考慮：
（1） EGFR 敏感型突變，尤其是 L858R 突變的繼發 「 緩慢耐藥 」， 二者都可以考慮加量，不過對比加單藥化療、加貝伐珠單抗、維持不變，哪一個更好仍然值得詳細考慮和探究。
（2） L858R 突變的埃克替尼治療明確進展耐藥，如果腫瘤沒有爆發進展到威脅中樞神經或者引發骨折風險，可考慮加量。
2、厄洛替尼
對於 EGFR 敏感突變，若厄洛替尼治療繼發耐藥，不要自行對厄洛替尼加量，因為厄洛替尼 150 mg/1 次/天的劑量已經是最大耐受劑量了，
加量就有因嚴重毒副作用致死的風險。
3、阿法替尼
或 達可替尼
對於 EGFR 敏感突變，阿法替尼或達可替尼治療繼發耐藥，兩個藥物其實都有多個劑量選擇，
2020 年的一項研究結果提示
，如果是小劑量二代藥使用過程中出現耐藥，加量至最大耐受劑量是可選擇的有效方法之一。
原則是沒有爆發進展到威脅中樞神經或者引發骨折風險
。
4、奧希替尼
對於 EGFR 敏感突變（或加 T790M 突變），奧希替尼治療繼發耐藥時，不同於一代靶向藥，奧希替尼既非最小有效劑量，也非最大耐受劑量，不過相對來說，已經接近最大耐受劑量；也不同於二代靶向藥，奧希替尼沒有多個劑量階梯，只有 80 mg/1 次/天的一個常規用藥檔位。
根據
2020 年 ASCO 公佈的兩項研究結果
（BLOOM 研究和 ECOG-ACRIN 5162 研究），只有出現腦膜轉移並且腦脊液基因檢測證實有 EGFR 敏感型突變，或者是晚期 EGFR20ins 突變的 NSCLC 患者，此時的奧希替尼加量（160 mg/1 次/天）較為合理。
對於
腦膜轉移患者
，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗也是一個優勢選擇；如果
腦脊液查到 T790M 突變
，奧希替尼加量就是最佳選擇。對於
晚期 EGFR20ins 突變
的患者，若存在奧希替尼耐藥，也可以嘗試 Amivantamab（JNJ-6372）或 Mobocertinib （TAK-788） 等新型靶向藥。
六
口服靶向藥需要關注的問題
1、
關注藥物敏感性
：藥物的敏感性是決定藥物能否加量使用首要也是最關鍵的因素。如果藥物已經耐藥，不再敏感了，用再多劑量也無濟於事。
2、關注加量使用的療效
：患者需要關注服用藥物的常規劑量及最大耐受劑量，並關注加量使用的療效。在疾病進展（或耐藥）後，及時就診，諮詢專科醫生。
3、關注藥物的量效關係
：藥物的用量與其能發揮的最大功效並不是一個線性的關係，也就是說不是吃的越多效果就越好。當劑量到達一定量時不僅療效沒法增加，不良反應還會顯著增加。
4、關注不良反應
：隨著藥物劑量的增加，副作用往往也會增加；部分靶向藥在增加劑量後只會增加副作用的發生而不會增強藥物療效。患者在加量使用藥物之前需要先了解藥物的最大耐受劑量及劑量限制性毒性，
綜合這些資訊來判定是否可以進行加量使用。
本文僅供醫療衛生等專業人士參考
策劃：GoEun，梅浙
題圖來源：站酷海洛PLUS
參考文獻
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