在上期文章《生產貴族紫的染料工廠裡，誕生了精神分裂症的解藥》中，我們講到了從抗瘧疾研究中萌生的染料工業是如何發展為現代醫藥工業的。在這一過程中，出現了三個抗精神分裂症藥物：氯丙嗪（chlorpromazine，CPZ）、利血平（reserpine）和氟哌啶醇（haloperidol）。對它們的研究都指向了大腦中非常重要的一種神經遞質——多巴胺。
撰文 | 楊奔（美國西北大學）
在上世紀50年代之前，有過很多精神疾病理論，但沒有一種是靠譜的。直到50年代，出現了上期文章提到的三個抗精神疾病藥物以及染料工廠合成的一些有致幻作用的毒品，對它們的研究才又引發了新的精神分裂症理論，其中，“血清素理論”成為了當時的主流［1］。
血清素理論認為，神經遞質血清素失調是精神疾病的主要致病原因。這一理論立足的最重要證據是當時的學術巨擎、現代“化學藥理學之父”Bernard Brodie發現，抗精神分裂藥利血平（reserpine）能清空大腦內的血清素（詳見上期文章）。
當時，在Brodie實驗室訪問的Avid Carlsson（2000年諾貝爾生理學或醫學獎得主）也參與了利血平的研究。因多巴胺和去甲腎上腺激素在結構上與血清素相似，Carlsson提出，利血平是否也會清空多巴胺和去甲腎上腺素。但強勢的Brodie覺得自己已經解決了利血平治療精神分裂症的機制，無需再作研究。後來，Carlsson回到瑞典，自個兒接著研究利血平，結果發現自己的假設是正確的，利血平還真能清空多巴胺和去甲腎上腺激素！
不過在當時，多巴胺還不是個有名的神經遞質——事實上它到底算不算是個神經遞質，還是僅僅是去甲腎上腺素合成過程中的一個產物，仍存在很大爭議（圖1）。甚至神經細胞以釋放神經遞質類化學物質交流，而不是以電訊號交流的觀點也才剛剛開始在圈內被接受。多巴胺是什麼，根本沒人關心。
圖1。 多巴胺和去甲腎上腺素的生物合成途徑。丨圖片來自Wikipedia，作者漢化加註。（點選看大圖）
也許，多巴胺也很重要？如果多巴胺是利血平的一個重要靶點，那麼重新補充多巴胺就能逆轉利血平的作用，多巴胺也就有可能在精神分裂症中扮演重要角色。
Carlsson決定設計實驗來驗證自己的想法。
老鼠顯然不會告訴我們它們是否產生了幻覺等精神分裂症狀（最新的研究發現或許可以）。不過，利血平首先是作為鎮靜劑使用，所以我們可以透過觀察小鼠是鎮靜（不動）還是覺醒（動），來驗證利血平和多巴胺的作用。
如果利血平的鎮靜作用是清空多巴胺所引起的，是不是給小鼠注射多巴胺就能抗鎮靜，讓小鼠再動起來？
多巴胺不能跨血腦屏障，於是Carlsson選擇了注射多巴胺的前代謝物——左旋多巴（levodopa，參考圖1），結果，在經利血平處理的小鼠和兔子上，左旋多巴都讓小動物從鎮靜中重新興奮起來［2］。接著，Carlsson又證明了左旋多巴在大腦中確實被代謝成了多巴胺，而不是去甲腎上腺素和血清素［3］。隨後，Calrsson的學生們又發現在幾個腦區（包括基底核核團），多巴胺含量遠高於去甲腎上腺素［4］。
一連串的證據最終證明，多巴胺不僅僅是一個代謝中間產物，而且是一個獨立的神經遞質。由此，Carlsson提出，精神分裂症可能不僅是由血清素，而是由多巴胺、血清素和去甲腎上腺素這三種單胺類神經遞質功能異常導致的。他還首次提出，在精神分裂症之外，多巴胺或許還可以直接調控運動［5］。
雖然Carlsson研究的是精神分裂症，但他推匯出的“多巴胺誘發運動”這條邏輯鏈，無意間為另一種大腦疾病——帕金森症——的研究打開了一扇門。
巧的是，帕金森症的研究又最終反饋回精神分裂症研究，並最終孵化出精神分裂症的“多巴胺理論”。
帕金森症
上世紀60年代，就在精神分裂症的研究熱烈開展之時，帕金森症的研究也取得了重要進展。
帕金森症（Parkinson’s disease，PD）是第二大神經退化性疾病，僅次於阿爾茲海默症（Alzheimer’s disease，AD），俗稱老年痴呆症。1817年James Parkinson醫生最早描述了帕金森症狀，於是便以他的名字命名了該疾病。
帕金森症的運動症狀主要有顫抖（tremor）、肢體僵硬（rigidity）、運動不能和運動遲緩（akinesia／bradykinesia），以及姿勢不穩（postural disturbance）等。歷史上，超現實主義藝術家薩爾瓦多·達利，拳王穆罕默德·阿里、演員凱瑟琳·赫本、以及我們熟知的陳景潤和巴金都曾遭受過帕金森症的折磨。在美國，有兩個重要的帕金森症基金也源於兩位患者：演員Michael J。 Fox得帕金森症之後成立的The Michael J。 Fox Foundation for Parkinson‘s Research和為紀念得帕金森症的議員Morris Udall而成立的NIH的Morris K。 Udall Centers of Excellence in Parkinson’s Disease Research。
人們通常認為，帕金森症是運動障礙性疾病，而阿爾茲海默症是記憶障礙性疾病，但事實上兩個病對人體的影響範圍都非常廣泛，除了運動和記憶，它們也都會影響情緒、知覺等多個方面，只不過運動受損和記憶受損分別是兩者比較明顯的主要症狀。
帕金森的運動症狀是由中腦黑質緻密部（substantia nigra pars compacta，SNc）的多巴胺細胞死亡導致的。多巴胺細胞，即合成並釋放多巴胺的神經細胞。它們分泌黑色素，所以解剖時可以看到這一小塊多巴胺細胞集中的區域是黑色的，故稱為“黑質”（圖2-3）。
圖2。 人腦的中腦冠狀切面，黑色部分為黑質緻密部的多巴胺細胞，其腹側（即圖片中黑色部分下方）為黑質網狀部（substantia nigra pars reticulata，SNr，有時也稱為稀疏部pars diffusa，細胞密度相對緻密部而言較稀疏）。丨作者供圖
圖3。 比較健康人和帕金森病人中腦切片，可見帕金森病人黑質細胞減少或消失了。丨作者供圖
多巴胺的角色
為什麼黑質多巴胺細胞的死亡會導致帕金森症的運動症狀呢？
1960年，奧地利科學家Oleh Hornykiewicz和他的博後Herbert Ehringer發現帕金森症病人大腦裡一個叫紋狀體（striatum）的腦區裡多巴胺顯著減少或消失了［6］。於是Hornykiewicz首次提出，紋狀體多巴胺可能來自中腦黑質多巴胺細胞到紋狀體的投射［7］（什麼是投射？參考小貼士1）。也就是說，帕金森症病人的黑質減少/消失了，分泌不出多巴胺了，自然也就沒有多巴胺運送到紋狀體了。
後來的研究發現，紋狀體對大腦調控運動起到重要作用。同時，已知能阻斷多巴胺的抗精神疾病藥物可以導致類似帕金森症狀的副作用（詳見上期文章）——種種線索綜合起來，意味著多巴胺可能在帕金森症和精神分裂症中都扮演著重要角色。
小貼士1：神經細胞的投射
圖4。神經突觸結構（點選看大圖）。圖片來自GeneTex網站，作者漢化加註。
神經細胞和其他細胞有一個形態上的巨大差別：神經細胞除了細胞體之外，還有“手”和“腳”伸出來。“手”，就是軸突（axon），“腳”，就是樹突（dendrite）。
一個神經細胞一般只有一隻“手”，但伸出去後會分叉，就像多根“手指”，可以伸到很遠的地方，和其他神經細胞交流。比如中腦黑質的多巴胺細胞，將“手”一路伸到前腦紋狀體，這便稱為投射通路。多巴胺細胞的“手”在紋狀體又會形成眾多分叉，和大量的紋狀體細胞交流，透過釋放多巴胺（像吹泡泡一樣，詳見上期文章）來調控紋狀體細胞的活性。
神經細胞的“腳”則接收來自其他神經細胞的“手”所釋放的神經遞質訊號，就像樹根深入泥土，吸收水分和營養。通常一個神經細胞的“手”會和其他神經細胞的“腳”和身體交流，這個交流的地方便是圖中圓圈裡的部分，由現代神經科學的奠基人之一查爾斯·謝靈頓爵士命名為神經突觸（synapse）。Synapse一詞來自希臘語sunapsis，意為“接觸點”，是由英國古典學者A。 W。 Verrall推薦給謝靈頓的。
受Carlsson的研究啟發，Hornykiewicz提出用左旋多巴來治療帕金森症。不過，當時的主流觀點認為帕金森症也是由血清素缺失導致的。Hornykiewicz花了一年時間，說服神經科醫生Walther Birkmayer給帕金森病人注射左旋多巴——而後者根本不相信Hornykiewicz的理論，他同樣認為帕金森症是血清素缺失導致的［8］。
不過，Birkmayer很快被打臉了，他拗不過Hornykiewicz的軟磨硬泡，給帕金森病人注射了左旋多巴。本已臥床而不能動的病人，就像Carlsson實驗中處於鎮靜狀態的小鼠和兔子一樣，注射後直接站起來像正常人一樣行走，最終證明左旋多巴確實能治療帕金森症［9］。
幾乎同時，日本和加拿大也傳來了類似的訊息，多巴胺在帕金森症病人紋狀體腦區消失，而給病人注射左旋多巴則可改善症狀［10-11］。
再後來，經過George Cotzias醫生的劑量改良［12-13］，左旋多巴終獲批准用於治療帕金森症。Cotzias也因此獲得1969年的拉斯克臨床醫學獎。目前，左旋多巴仍是最主要的、也是最有效的治療帕金森症的藥物。
Hornykiewicz缺席2000年的諾貝爾生理學或醫學獎（當年，三位獲獎者中的兩位Carlsson和Greengard都是研究多巴胺的），引起學術圈強烈不滿，有250名神經科學家與醫生聯名致信諾貝爾獎委員會表示譴責［14］。
2020年5月26日，Hornykiewicz去世。
在1999年第13屆國際帕金森會議上，Hornykiewicz曾和年輕科學家分享了五點科研建議，其中第二點是：“當你的導師指導你的時候，你要認真聽，並充滿敬意；但當你回頭繼續做實驗的時候，你按照你認為對的方法去做，即便和你導師的想法不一樣。”［15］
“Listen attentively and respectfully when your supervisor and teachers give you advice； but after that， you should pursue an experimental plan that you think is the best， even if it differs from their opinions。”
——Oleh Hornykiewicz
圖5。 Oleh Hornykiewicz（1926-2020）
全身敏感的多刺神經元
現在我們知道，中腦黑質的多巴胺細胞投射到紋狀體，在紋狀體釋放多巴胺，調控紋狀體細胞活性，從而調控運動。一旦紋狀體缺失了多巴胺，就會引起帕金森症。那麼這一切具體都是怎樣調控的呢？
要搞清答案，我們得了解紋狀體裡的神經細胞長什麼樣。
紋狀體中95%的細胞都是多刺投射神經元（spiny projection neurons，SPNs，過去也稱中型多刺神經元Medium spiny neurons，MSNs，但中型的稱呼並不十分準確，故現在多稱SPNs）。這個“刺”便是突觸形成的地方（圖6）。這就意味著，這種神經元全身有很多很多的資訊接收點。
圖6。 在紋狀體多刺投射神經元SPN 中填充熒光蛋白後，便可看到它的“腳”上有很多像“刺”一樣的突起（右圖數字所標）［16］。（注意：右圖是左圖中黃框內的部分）
紋狀體之所以稱為紋狀體，是因為來自大腦皮層的投射形成纖維束（很多個神經細胞的“手”綁在一起成束），在解剖上就形成了條紋。該條紋也稱為Wilson’s pencils，因神經病學家S。A。 Kinnier Wilson（1878-1937）將其描述為“像鉛筆一樣的”神經纖維束（圖7）。
大腦皮層神經細胞的“手”和紋狀體多刺投射神經元SPN的“腳”結合形成的突觸便在這個像“刺”一樣的地方的頂部，也就是說，“刺”是皮層與紋狀體對話的地方。
圖7。 紋狀體的條紋（箭頭所示），又稱Wilson’s pencils或the pencil fibers of Wilson［17］。（點選看大圖）
我們身體的運動是由紋狀體和其他幾個腦區一起組成大腦的基底核核團（basal ganglia，直譯為基底神經節，但它並不是神經節，所以筆者認為基底核的翻譯更準確）來調控的。
其中，紋狀體是基底核的入口，接收來自大腦皮層的指令（比如，我要轉動眼珠子）；上文提到的中腦黑質網狀部（SNr，圖2）是基底核的主要出口，它將基底核處理後的訊號輸出到腦幹中負責運動的腦區，直接調節運動（比如，透過動眼神經控制眼球外周的四條肌肉），或經丘腦（thalamus）輸回大腦運動皮層調控運動（圖8）。
圖8。 小鼠基底核結構。紋狀體（striatum）中藍色的多刺投射神經元直接投射到中腦黑質（SNr）和內側蒼白球（GPm，m為medial，現多稱GPi，i 為internal），故該細胞也被稱為直接通路細胞（direct pathway SPNs，dSPNs），藍色箭頭為直接投射通路；紅色的多刺投射神經元先投射到蒼白球（GP，現多稱外側蒼白球GPe，e為external），再到丘腦下核（STN），最終間接到達黑質（SNr）和內側蒼白球（GPm），故該細胞也被稱為間接通路細胞（indirect pathway SPNs，iSPNs），紅色箭頭為間接投射通路［18］ 。（點選看大圖）
經典Go/NoGo模型
到20世紀60年代末，科學家大概已經知道基底核參與調控運動，但具體通路尚不清楚。當時還在NIH做博後的Mahlon DeLong等人將電極插入到基底核的不同腦區，記錄細胞活性和對運動的影響，最終為我們描繪出基底核調控運動的具體通路。
從基底核入口到基底核出口有兩條投射通路：直接通路（direct pathway，圖8中的藍色箭頭）和間接通路（indirect pathway，圖8中的紅色箭頭）。
直接通路又叫“Go”（動），間接通路又叫“NoGo”（不動，或靜）。這是因為，在整個結構中，除了丘腦下核（STN）為興奮性細胞，其他所有核團，包括紋狀體和黑質網狀部都是抑制性細胞。
抑制性細胞釋放抑制性神經遞質GABA（γ-aminobutyric acid，γ－氨基丁酸），抑制下游細胞的活性，讓它們“靜下來”；而丘腦下核則釋放興奮性神經遞質穀氨酸（glutamate），啟用下游細胞，讓它們“動起來”。
這時，我們可以看到神經系統的精妙之處：
直接通路的兩端都是抑制性細胞，通路下游的細胞本該抑制它下游的細胞，但它的功能又被上游細胞抑制了，“抑制－抑制”，負負得正，結果促進了運動（Go）。
同理，間接通道則為抑制－抑制－啟用－抑制（圖8中紅色箭頭：紋狀體－蒼白球－丘腦下核－黑質網狀部/內側蒼白球），有三個抑制，最終還是負（抑制），結果是抑制了運動（NoGo）。
Go/NoGo模型也稱為基底核的經典模型。
圖9。 小鼠基底核結構與功能示意圖。黑色框內為基底核核團；紅色代表興奮性神經元／投射，釋放穀氨酸；藍色代表抑制性神經元／投射，釋放GABA；黃色代表多巴胺細胞／投射，釋放多巴胺。（作者作圖）
11年前，科學家用新的光遺傳技術（一種用光來調控神經細胞活性的技術），特異性地啟用紋狀體直接通道細胞，果然促進了小鼠運動（Go）；特異性地啟用紋狀體間接通道細胞，果然也抑制了小鼠運動（NoGo），最終證明Go/NoGo模型大體上是正確的［19］。不過，最新的研究提示，該模型仍需修正（下期文章會講到）。
深腦刺激
時間來到20世紀70年代末，喬治華盛頓大學化學專業的研究生Barry Kidston透過閱讀文獻偷偷合成了鴉片類毒品MPPP（俗稱“合成海洛因”），在校園和街頭販賣。但是，他的MPPP純度不高，參雜了另外一個產物MPTP（圖10）。結果，大量二十多歲的“客戶”年紀輕輕，便在飄飄欲仙之中得上了帕金森症。
後來，經美國國立衛生研究院（NIH）的J。 William Langston研究確定，MPTP專殺中腦黑質多巴胺細胞，引起帕金森症。對那些吸毒的孩子們來說，這是不幸的，但對科研人員來說，MPTP帶來了非常重要的帕金森症動物模型——即，給動物注射MPTP，引導帕金森症。對這段歷史感興趣的讀者可以參考Langston與Jon Palfreman合著的The Case of the Frozen Addicts一書（筆者未讀過，無法對該書內容做評論）。
圖10。化學合成毒品MPPP［20］。（點選看大圖）
藉助MPTP動物模型，DeLong發現，丘腦下核（STN）——也就是整個基底核中唯一存在大量興奮性神經元的核團——在帕金森症中異常放電，切除後就能改善帕金森症狀［21］。
幾乎同時，在法國的腦外科醫生Alim Louis Benabid有了一個意外發現。他在給一個全身多處顫抖的病人做大腦手術切除時，按慣例先將電極插入丘腦不同區域做低頻刺激，明確刺激位點是否準確，但出於好奇，他將刺激頻率調高，到了將近100赫茲，意外發現病人竟不再顫抖了。後來，Benabid讀到了DeLong關於切除丘腦下核的研究，嘗試給帕金森症病人做丘腦下核的高頻刺激，最終建立起了除左旋多巴之外另一個最重要的帕金森症療法——深腦刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）［22］。
為表彰DeLong對直接／間接通路的研究和對經典Go/NoGo模型的貢獻，以及Benabid對帕金森深腦刺激治療的發展，2014年的拉斯克臨床醫學獎頒發給了兩人。此後，他們又分別獲得了2014 和2015年的科學突破獎（Breakthrough Prize in Life Sciences）。
圖11。 Mahlon DeLong和Alim Louis Benabid共享2014年的拉斯克臨床醫學獎。
小貼士2
科學突破獎是目前獎金最高的科學獎，每人300萬美金，由幾個富豪，包括Google創始人夫婦，Facebook創始人夫婦，馬化騰等人捐款成立。生命科學方面還另外單獨設立了一個帕金森和神經退化疾病獎，筆者估計這可能和Google創始人Sergey Brin有關，他母親患有帕金森症，他們家族攜帶一個帕金森致病基因LRRK2的突變。
未完待續
在最新上映的漫威電影《黑寡婦》中，黑寡婦特工們的行為受特務組織“紅屋”（Red Room）控制，電影給出的“科學解釋”是，紅屋控制著她們的basal ganglia腦區——也就是我們今天介紹的基底核核團。不過電影裡使用的小豬屏住呼吸的例子不太準確，因為呼吸是受腦幹的幾個核團控制，而不歸基底核管。基底核主要控制的是帕金森症症狀相關的粗運動，比如穩定的站立、行走、拿杯子喝水等，以及一些精細運動、運動技能習得、習慣形成，比如彈鋼琴、溜冰等。
筆者現在研究的就是基底核細胞如何調控運動技能的習得。每當看著女兒在苦苦練習一首新的鋼琴曲或一個新的溜冰動作時，我就會想，如果能知道運動技能習得的機制，那是不是就能人為啟用相關的基底核細胞，幫我女兒鞏固鋼琴和溜冰技能？這樣她就不用天天練習了——甚至，她都不用學習這些動作，我只要啟用相關的神經細胞，給她直接植入運動記憶就行了。
圖12。 電影《駭客帝國》（1999）中，程式設計師將柔道格鬥動直接載入Neo腦中。
當然，現在看來這些想法可能有點科幻，但在未來不是不可能。就像所有的科學知識和技術一樣，神經科學能用來幫助人類，也能用來毀滅人類。像“紅屋”控制黑寡婦特工這種想法，曾有一位神經科學家Curtis C。 Bell也曾想到過。他發現了小腦中一種特殊的突觸脈衝時序依賴可塑性［23］，就因這一擔憂而放棄了科研，併發起倡議，請求神經科學家不要參與反人權、反國際法的研究。倡議書及簽名網頁是：
http：//www。tinyurl。com/neuroscientistpledge
現在，我們知道紋狀體可以透過兩條通路來調控運動，一條直接通路促進運動（Go），一條間接通路抑制運動（NoGo）。我們還知道了基底核中的丘腦下核（STN）異常放電和帕金森症有關。
但這還沒完。
不就是接受多巴胺，為什麼要兩條通路，而且還弄得那麼複雜？紋狀體中的多巴胺，到底是怎麼透過調控神經元活性來調節運動的？這跟精神分裂症又有什麼關係？
答案，我們下回分解。
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