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既往研究顯示，約75%~90%的胃腺癌與幽門螺桿菌（Hp）感染有關。此外，約有5%~10%的胃腺癌與EB病毒感染有關。儘管全球有將近50%的人群感染Hp，
但是僅1%~3%的人群會在Hp菌株、宿主易感性以及慢性炎症反應的綜合作用下最終進展成為胃腺癌。
近日，《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發表重磅綜述，詳細描述了Hp在胃腺癌形成過程中發揮的重要影響。論文強調，
早期檢測和根除Hp感染對於預防慢性胃炎發展成為胃腺癌具有至關重要的作用。
此外，鑑於在胃腺癌形成數年前，宿主病灶部位可能就已經存在免疫抑制特徵，
因此有效識別在胃萎縮轉化為胃上皮化生這一過程中相關標誌物變化，或將有助於我們改善胃腺癌的預防和治療水平！
截圖來源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
胃腺癌的主要危險因素
全球有近60%的胃癌患者在東亞，近一半患者在中國。近期研究證實，
無論是非賁門胃癌（含胃腺癌）還是賁門胃癌，Hp感染均為其強關聯因素。此外，胃腺癌的其他環境風險因素包括高鹽飲食以及硝酸鹽暴露。
遺傳學研究顯示，約50%的胃腺癌為染色體不穩定型胃腺癌，21%的胃腺癌為高度微衛星不穩定型（MSI-H）胃腺癌。
絕大多數Hp感染者並無明顯症狀，而由於細菌耐藥以及治療依從性缺乏等原因，至少有20%的感染者難以透過抗生素治療根除Hp感染。論文強調，
在多種危險因素的綜合作用下，近20%的Hp感染者可能出現嚴重併發症（包括胃萎縮、胃上皮化生以及胃腺癌）。
具體而言，這些因素包括：
環境因素：
如吸菸或菸草暴露；
飲食因素：
如較多攝入煙燻食物、較多攝入高硝酸鹽食物、高鹽飲食；
宿主易感性：
如遺傳變異（包括IL-1β、TNF-α等細胞因子的基因多型性）、鐵缺乏、O型血。
Hp如何驅動胃腺癌的發生？
約75%~90%的胃腺癌患者表現出血清Hp陽性。
既往研究表明，
Hp感染與持續性免疫浸潤（慢性胃炎）有關，Hp感染造成的免疫微環境變化（改變宿主的固有免疫、適應性免疫構建免疫抑制性環境），在慢性胃炎發展成胃腺癌的過程中發揮了重要影響作用。
此外，Hp還可透過調控空泡毒素相關因子A（VacA）、細胞毒素相關因子A（CagA）等誘導相關病理事件的發生。
和其他多種起源於上皮細胞的實體瘤類似，胃腫瘤周圍支援結構中的不同型別細胞可作為啟動因子、促進因子以及推動因子在其生長中發揮多種作用，這些不同型別的支援細胞包括基質細胞、神經元細胞、內皮細胞以及大量的免疫細胞。
論文強調，
目前尚不明確Hp相關胃癌中，哪些免疫細胞參與了胃正常上皮細胞向化生、異型增生轉變的過程。
▲Hp感染在胃部病灶部位募集的免疫細胞型別
（圖片來源：
參考資料[1]）
在胃腺癌患者的疾病進展不同階段均可發現Hp的存在。除Hp外，研究顯示鄰近胃腫瘤的正常粘膜也可發現普雷沃菌、鏈球菌、假單胞菌、鞘氨醇單胞菌、芽孢桿菌以及不動桿菌等的存在。
此外，動物研究已經證實不動桿菌屬可誘導胃炎並引起TH1型免疫應答，而在胃腺癌患者血液迴圈中也存在擬桿菌屬和嗜血桿菌屬相關標誌物水平的升高。
因此，
儘管Hp可能介導了胃腺癌發生的最初過程，但在胃黏膜萎縮後，Hp、其他細菌以及免疫細胞在胃上皮化生、胃腺癌的發展中發揮了何種作用仍有待進一步探索。
Hp早期檢測與根除有何意義？
慢性胃炎的持續存在可促使胃壁細胞凋亡，並引起慢性萎縮性胃炎。
人體從Hp感染到出現嚴重併發症，如胃萎縮、胃上皮化生甚至是胃腺癌，其中經歷時間可為數月或是數年。
在此期間，泌酸胃壁細胞的逐漸減少使得胃酸水平降低，並影響胃部微生物的組成。
儘管僅一小部分Hp感染者會出現具有臨床顯著意義的併發症。但是，基於Hp感染在驅動胃腺癌的發生過程中發揮了非常關鍵的作用，
因此早期檢測、根除甚至是預防Hp感染的發生十分重要。
胃腺癌發展關鍵節點
由於EBV陽性胃腺癌和MSI-H型胃腺癌中腫瘤新生抗原的表達使其更容易產生較高程度的炎性反應（即“熱腫瘤”），因此更容易在化療聯合免疫治療方案下產生效果。
而相比之下，大部分的胃腺癌亞型，如存在遺傳變異的瀰漫性胃腺癌、
Hp感染驅動的腸型胃腺癌，從免疫學角度而言屬於“冷腫瘤”。
Hp可能含有免疫調節序列，透過誘導Treg細胞促進免疫抑制。此外，Hp感染相關胃腺癌可能存在免疫逃逸機制，因此抗腫瘤免疫治療明顯無法起作用。
論文指出，
胃上皮細胞化生（包括程度和型別）是胃腺癌發展過程中的關鍵節點。
由於胃部免疫抑制性環境可能在胃腺癌確診前數年就已經存在，因此
更加深入地研究Hp感染過程中免疫反應的抑制性因素，探索胃萎縮在轉化為胃黏膜化生型病變間這一關鍵節點過程中發生的分子變化，
或將有助於我們開發生物標誌物來早期檢測上皮變化，並且提高胃腺癌的治療水平。
此外，在此基礎上明確宿主可能存在的風險因素，未來我們有望預測哪部分個體存在較高的併發症發病風險，並有效預防胃炎發展成為胃腺癌。