近年來，腫瘤免疫療法在醫療界大放異彩，
免疫治療是透過重新啟動並維持腫瘤-免疫迴圈，恢復機體正常的抗腫瘤反應，從而清除腫瘤細胞的一種治療方法。
近日，治療B系急性淋巴細胞白血病（B-ALL）“T細胞定向”免疫療法的明星藥物——Blinatumomab出圈了！
Blinatumomab是首個雙特異性T細胞銜接器（BiTE）技術免疫療法
，可以透過雙特異性結合B-ALL細胞表面的CD19和T細胞表面的CD3，啟用內源性T細胞，導致CD19陽性的ALL腫瘤細胞定向裂解，從而達到治療ALL的目的1。近日，醫脈通特邀
蘇州大學附屬第一醫院吳德沛教授
為大家深入解讀首個BiTE抗體——Blinatumomab的前世今生，以下是詳細內容。
專家簡介
吳德沛 教授
主任醫師、教授、博士生導師
蘇州大學附屬第一醫院血液科主任
國家血液系統疾病臨床醫學研究中心常務副主任
江蘇省血液研究所副所長
蘇州大學臨床醫學研究院副院長
蘇州大學造血幹細胞移植研究所所長
第十三屆全國政協委員
中華醫學會血液學分會主任委員
中華醫學會內科學分會常務委員
中國醫師協會血液科醫師分會副會長
BiTE技術的發展
關於雙特異性抗體（BiAb）的理論最早由Nisonoff和他的合作者在1960年首次提出，但由於成藥率很低，此後多年，免疫療法依然是單克隆抗體的天下2。1980 和1990年代，有一種新的雙特異性抗體技術被提出，Peter Kufer等人將兩個或多個單鏈可變片段（scFv）相互串聯，與普通的抗體相比，每個肽鏈的體積與分子量大大減少，這樣發展出來的分子被稱為BiTE3。
BiTE是雙特異性抗體中最具代表性的一個亞類，由於BiTE相對分子質量小，容易穿透腫瘤組織，理論上可以識別並結合靶細胞的任何腫瘤標誌，因此可以針對不同靶細胞選擇其特徵性的表面抗原，增強T細胞殺傷靶細胞的特異性4。而且，
BiTE還能夠延長T細胞在骨髓、肝臟和脾停留的時間，這樣T細胞可以最大化其在血液中殺死白血病細胞的毒性功能
5。
德國Micromet（Amgen收購）公司是最早開發BiTE平臺的公司之一，1998年，Micromet研發出了基於BiTE平臺的Blinatumomab，此後，Blinatumomab一路披荊斬棘完成了Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，成為首個BiTE技術藥物6。
CD19和CD3抗體組合是雙抗界的“黃金搭檔”
1
CD19是B-ALL免疫治療的重要靶點
CD19分子是最早發現的B淋巴細胞表面標記之一，別名為Leu-12，於1983年被N aderl等發現，其化學性質為跨膜糖蛋白。CD19在B淋巴系統惡性腫瘤如急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤中廣泛表達。而在粒細胞、單核細胞、漿細胞 、T細胞及其他組織中則沒有表達。其中ALL患者中CD19表達率為80%，B細胞淋巴瘤為88%，
B-ALL中CD19表達率最高為100%7。CD19已經成為B-ALL免疫治療最重要的靶點之一
。近年來，雖然有一些抗CD19單抗出現，但仍存在很多問題，遠不能滿足臨床需求。
2
CD3抗體是殺滅腫瘤細胞的“導彈”
眾所周知，T淋巴細胞參與控制腫瘤生長，是免疫治療的重要組成部分，但T細胞不表達FC-γ受體，常規mAbs並不能與T細胞結合，只有與T細胞表面抗原結合的特異性抗體才能啟用T細胞。
CD3分子是T細胞的重要標誌，可以與TCR以非共價鍵結合形成TCR-CD3複合物，CD3抗體識別抗原表位位於CD3複合物的ε鏈，把TCR與抗原結合後產生的活化訊號傳遞到細胞內，誘導T細胞活化，進而殺傷腫瘤細胞8。
3
CD19×CD3雙抗是B-ALL患者體內“長了眼睛的導彈”
將抗CD19和抗CD3單抗的特性結合形成的雙功能抗體，
一方面可以特異性結合腫瘤相關抗原 ，另一方面具有免疫效應細胞表面分子的結合能力，可以使效應細胞有效靶向殺滅腫瘤細胞。這種聯合應用可能超越化療產生更高效的殺傷作用 ，對臨床治療具有非常重要的意義6。
Blinatumomab是首個同時靶向CD19和CD3的雙特異性BiTE抗體
，透過雙特異性結合B-ALL細胞表面的CD19和T細胞表面的CD3，介導T細胞和腫瘤細胞間形成突觸，上調細胞粘附分子，產生溶解蛋白，釋放炎性細胞因子，啟用內源性T細胞，促進T細胞的增殖，導致CD19+細胞重新定向裂解1。
Blinatumomab的作用機制
總結
Blinatumomab作為首個BiTE技術藥物，是免疫治療藥物發展的里程碑。美國FDA已批准Blinatumomab用於治療MRD陽性B細胞前體ALL兒童/成人患者和復發難治B細胞前體ALL兒童/成人患者。此外，FDA還授予其突破性藥物和優先審查認定，並獲得孤兒藥資格1。目前，Blinatumomab已經通過了中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）審評，即將在中國獲批上市，期待在未來Blinatumomab可以造福更多中國B-ALL患者。
參考資料：
1。 BLINCYTO （Blinatumomab） prescribing information。
2。 NISONOFF A， WISSLER FC， LIPMAN LN。 Properties of the major component of a peptic digest of rabbit antibody。 Science。 1960 Dec 9；132（3441）：1770-1。
3。 Kufer P， Lutterbüse R， Baeuerle PA。 A revival of bispecific antibodies。 Trends Biotechnol。 2004 May；22（5）：238-44。 doi： 10。1016/j。tibtech。2004。03。006。 PMID： 15109810。
4。 高潔， 吳丹， 李姝，等。 雙特異性抗體Blinatumomab治療B淋巴細胞腫瘤的研究進展［J］。 實用腫瘤雜誌， 2017， 032（003）：279-283。
5。 Bargou R， et al。 Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody。 Science。 2008 Aug 15；321（5891）：974-7。 doi： 10。1126/science。1158545。 PMID： 18703743。
6。 Nagorsen D， Kufer P， Baeuerle PA， Bargou R。 Blinatumomab： a historical perspective。 Pharmacol Ther。 2012 Dec；136（3）：334-42。 doi： 10。1016/j。pharmthera。2012。07。013。 Epub 2012 Aug 24。 PMID： 22940266。
7。 師越， 王冬梅， 廖曉龍。 CD19分子的研究進展及臨床應用［J］。 國際免疫學雜誌， 2015， 38（002）：156-160。
8。 曹雪濤等。醫學免疫學第3版。人民衛生出版社。2015。123。
