肥胖已經成為許多人群的一個主要健康問題，而且肥胖症與許多其他的疾病都密切相關。
先前的研究表明，肥胖相關炎症會導致共病，而免疫調節在脂肪組織穩態中起重要作用。越來越多的證據表明，肥胖症患者的免疫系統嚴重失調，並導致輕度炎症狀態。免疫細胞在脂肪組織的內環境穩定中起著重要作用，促炎細胞和抗炎細胞之間平衡失調會促進肥胖的進展。然而，非炎症性的穩態環境是如何轉變為導致肥胖的炎症狀態呢？這一系列過程的起始機制尚不清楚。
程式性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）是調節適應性免疫的關鍵分子之一，PD-L1已經被證明是T細胞極化的有效調節器。有研究發現巨噬細胞、樹突狀細胞和2型固有淋巴細胞（type 2 innate lymphoid cell，ILC2）表達了PD-L1，並調節表達PD-1的T細胞和ILC2。抗體介導的PD-L1抑制在抗腫瘤和自身免疫反應中釋放TH1細胞的剎車。因此，我們假設PD-L1在維持脂肪組織內環境穩定中發揮重要作用，並在飲食誘導肥胖模型和肥胖患者樣本中使用轉基因小鼠研究了PD-L1在肥胖期間的細胞特異性功能。
近日，專業學術期刊《科學 轉化醫學》最新發表了一項肥胖症方面的研究，來自德國和愛爾蘭的研究人員使用條件基因敲除的小鼠，研究了共刺激分子PD-L1在限制飲食誘導的肥胖中的作用。
研究人員發現，樹突狀細胞上的PD-L1可以控制脂肪組織內的適應性免疫反應，從而限制飲食誘導的肥胖。在高脂飲食的小鼠中，樹突狀細胞PD-L1缺乏，促進了肥胖增加以及脂肪組織T細胞極化受損。不過，抗PD-L1單抗治療降低了高脂飲食小鼠的糖耐量。肥胖患者脂肪組織中PD-L1的表達也增加，這表明樹突狀細胞上的PD-L1也可能對抗人類的脂肪炎症。
在飲食誘導肥胖期間，使用條件基因敲除小鼠，對樹突狀細胞進行PD-L1功能性消融，可增加體重併產生代謝綜合徵，而在2型固有淋巴細胞、T細胞和巨噬細胞上的PD-L1表達對於肥胖控制並非必須。
透過體外共培養，樹突狀細胞透過PD-L1：PD-1軸與T細胞和ILC2相互作用，分別抑制輔助性T細胞1型增殖並促進2型極化。該研究還證明了PD-L1在人體脂肪組織調節中的作用，肥胖患者內臟脂肪中PD-L1的表達與體重增加呈正相關。因此，研究人員定義了由樹突狀細胞表達PD-L1控制的脂肪組織內穩態機制，這可能是免疫檢查點抑制劑治療期間免疫相關不良事件的臨床相關發現。
圖注：在體外，樹突狀細胞透過PD-L1：PD-1的相互作用與CD4+T細胞和ILC2進行相互作用。
在小鼠模型中，樹突狀細胞上表達的PD-L1作為脂肪組織免疫的有效調節因子發揮了重要作用：首先，脂肪組織樹突狀細胞在小鼠和人類中表達大量的PD-L1；第二，結構性PD-L1和樹突狀細胞特異性PD-L1的缺乏會導致體重增加，損害代謝功能，並使T細胞極化向TH1轉移；最後，PD-L1體外阻斷會影響TH2極化和ILC2功能。結合次研究中體內的檢查點抑制的結果，研究人員發現了它們對T細胞極化和體重減輕的直接影響，這些資料表明樹突狀細胞上的PD-L1維持了脂肪組織的穩態環境，並且可以對抗炎症。
綜上，
這項新研究的結果在先前發現的基礎上，證實了抗PD-L1單抗治療降低了高脂飲食小鼠的糖耐量，指出了樹突狀細胞上的PD-L1對抗人類脂肪炎症的潛在作用。
參考來源：
1。 Schwartz C， Schmidt V， Deinzer A， Hawerkamp HC， Hams E， Bayerlein J， R ger O， Bailer M， Krautz C， El Gendy A， Elshafei M， Heneghan HM， Hogan AE， O‘Shea D， Fallon PG。 Innate PD-L1 limits T cell-mediated adipose tissue inflammation and ameliorates diet-induced obesity。 Sci Transl Med。 2022 Mar 9；14（635）：eabj6879。
doi： 10。1126/scitranslmed。abj6879。 Epub 2022 Mar 9。 PMID： 35263149。
撰文 | 拉緹莎
編輯｜小耳朵