中樞神經系統（CNS）的自身免疫過程不僅依賴於神經組織，還受到外周器官的影響。研究表明
吸菸和肺部感染顯著升高罹患多發性硬化可能性
。且過往研究表明，能夠引起CNS自身免疫反應的
T細胞在進入CNS之前會遷入肺組織定居
，發展成為致病效應細胞和長期記憶細胞。
肺存在共生的微生物群，且受到外周環境中刺激物的持續影響。肺微生物影響哮喘、特發性肺纖維化和腫瘤的病理過程。但對於肺微生物是否影響、如何影響CNS的自身免疫過程，我們尚不清楚。
2022年2月23日，德國哥廷根大學醫學中心Alexander Flügel和Francesca Odoardi在
Nature
發表原著論文，揭示了
肺腦軸
的存在：
肺微生物群的失調顯著影響CNS自身免疫反應
。本文發現，
利用新黴素將肺微生物群轉變為富LPS細菌門，能夠使小膠質細胞轉變為I型干擾素通路基因表達狀態，從而顯著抑制促炎反應、緩解自身免疫症狀。
氣管內新黴素灌注對肺EAE的影響
為了探究肺微生物群的改變是否影響CNS自身免疫反應，研究人員首先對大鼠進行一週的氣管內新黴素灌注，對支氣管肺泡灌洗液（BALF）進行16S rRNA測序，結果表明
新黴素引起了肺微生物群失調。
利用新黴素灌注後的大鼠構建肺實驗性自身免疫性腦炎（肺EAE）：尾靜脈內注射髓鞘鹼性蛋白特異性T細胞（TMBP細胞）6小時後在氣管內灌注MBP進行免疫。結果顯示，
新黴素處理顯著降低了EAE的臨床評分。
作為補充資料，研究人員還證實了氣管內新黴素灌注沒有引起腸道微生物失調，並且新黴素直接處理TMBP細胞沒有影響TMBP細胞的增殖和EAE的臨床評分、新黴素皮下注射（不接觸微生物）沒有降低EAE的臨床評分。
上述結果
充分表明氣管內新黴素灌注透過引起肺微生物群失調抑制肺EAE的發展。
圖1：肺微生物失調影響CNS自身免疫
肺微生物群失調導致進入CNS的
T
MBP
細胞數量顯著降低
氣管內新黴素灌注沒有影響肺和血液中的TMBP細胞數量，也沒有改變TMBP細胞的基因表達譜。
活體雙光子鐳射掃描顯微術也顯示新黴素沒有改變TMBP向軟腦膜血管中遷移的模式。血管內皮細胞的基因表達也不受影響。但氣管內新黴素灌注顯著降低了CNS中的TMBP細胞數量。
圖2：肺微生物群失調不影響T細胞的啟用和遷移
肺微生物群失調影響小膠質細胞
CNS自身免疫反應依賴於遷入的TMBP細胞轉變為II型干擾素通路基因表達狀態、釋放細胞因子、啟用CNS中的免疫細胞和募集外周免疫細胞。研究結果顯示氣管內新黴素灌注顯著降低了肺EAE模型大鼠的CNS中CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞、巨噬細胞的數量，但不顯著影響上述免疫細胞的基因表達。
研究人員猜想TMBP細胞透過影響小膠質細胞導致了上述結果。qPCR結果顯示氣管內新黴素灌注顯著降低了小膠質細胞CXCL9、CXCL10、CXCL11、iNOS和 MHC-II的表達。
利用米諾環素或CSF1R抑制劑抑制小膠質細胞顯著降低了肺EAE的臨床評分，且氣管內新黴素灌注不會使米諾環素或CSF1R抑制劑更有效。
圖3：肺微生物群失調影響小膠質細胞免疫反應
小膠質細胞的基因表達譜分析結果顯示，I型干擾素訊號通路基因的表達顯著升高。鞘內注射poly I：C誘導小膠質細胞I型干擾素通路基因表達狀態顯著降低了肺EAE的臨床評分。
以上結果說明，
氣管內新黴素灌注透過使小膠質細胞轉變為I型干擾素通路基因表達狀態，抑制CNS自身免疫反應。
圖4：肺微生物群失調使小膠質細胞轉變為I型干擾素通路基因表達狀態
肺微生物群失調透過LPS
調節CNS自身免疫
為了找到肺微生物群失調如何導致上述結果，研究人員分析了氣管內新黴素灌注後肺微生物的構成，發現革蘭氏陰性擬桿菌比例顯著升高，其中主要包括產黑色素普雷沃菌。氣管內灌注滅活的產黑色素普雷沃菌顯著降低了EAE的臨床評分。
由於擬桿菌是LPS的主要來源，研究人員對氣管內新黴素灌注後的BALF中LPS進行定量，發現LPS含量顯著升高。氣管內灌注LPS或鞘內注射LPS均顯著降低了EAE的臨床評分。以上結果說明
新黴素引起的肺微生物群失調透過LPS影響CNS自身免疫。
圖5：肺LPS調節CNS自身免疫
總 結
綜上，
本文透過構建肺EAE模型，揭示了肺內新黴素灌注透過增加LPS，誘導小膠質細胞轉變為I型干擾素通路基因表達狀態，抑制CNS自身免疫，證實了肺腦軸的存在，為外周器官影響中樞神經系統提供了新的證據。
參考文獻
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撰文 | Hong Chaoli
編輯 | Simon