本期要點
目前關於靶向輔助治療復發，或耐藥後治療的研究有限，在臨床工作中可結合患者的意願、復發部位、復發時間以及復發時的基因突變譜等多種因素，全面評估後決定後續治療方案1-5。
第一代EGFR-TKI與第三代EGFR-TKI輔助治療後復發模式及各部位復發風險可能存在差異6-9。
早期患者EGFR-TKI輔助治療期間復發與停藥後復發，二者的的復發機制可能不同10-11。
2019年EGFR突變肺癌的術後管理國際專家共識推薦術後接受EGFR-TKI輔助治療的患者中，如果停藥後出現復發，可以重新使用EGFR-TKI12。
關於治療期間復發與停藥後復發的具體復發機制和治療方案還需進一步探索。
EGFR-TKI輔助靶向治療
一代EGFR-TKI輔助靶向治療：EVIDENCE研究，納入了II-IIIA期，且實現R0切除的322例NSCLC患者，手術後不經化療，直接按1：1隨機化分組到埃克替尼組或輔助化療組（長春瑞濱/培美曲塞+順鉑），結果顯示埃克替尼組中位DFS達到47個月，顯著優於對照組輔助化療的22。1個月（HR=0。36，p1。
第三代EGFR-TKI輔助靶向治療：ADAURA研究是一項國際多中心、雙盲、隨機對照III期臨床研究，結果顯示主要終點II-IIIA期患者的中位DFS有顯著獲益，奧希替尼組疾病復發或死亡風險降低83%，DFS HR值為0。17（99。06%CI 0。11- 0。26，P＜0。001）2。
由此我們可看到，無論是一代還是第三代EGFR-TKI藥物，都深刻改變了早期EGFR突變陽性NSCLC患者的臨床實踐。但輔助靶向治療後的復發也給臨床治療帶來一些新的挑戰：肺癌復發模式如何？復發後的治療如何選擇，能否使用EGFR-TKI治療呢？
肺癌的復發模式與輔助靶向治療
首先，我們先來看肺癌的復發部位。多項回顧性分析顯示，早期NSCLC患者術後疾病復發多為遠處復發3，常見覆發部位為：顱內復發（17%–31%）、同側肺（23%）、對側肺（15%–23%）、胸膜（2%–36%）、骨（7%–19%）4-5等。
回顧第一代EGFR-TKI的輔助治療資料
第一代EGFR-TKI雖然延長了患者的DFS，但是在復發患者中，未能有效控制遠處轉移，特別是CNS轉移6-7。一項日本第一代EGFR-TKI輔助治療研究發現，輔助靶向治療的患者22。4%發生CNS轉移，輔助化療患者12。1%發生CNS轉移6；另一項第一代EGFR-TKI輔助治療研究結果也不容樂觀，輔助靶向治療的患者27。4%發生CNS轉移7。
不同的第一代的EGFR-TKI輔助治療的療效是否有差異呢？2021年的歐洲肺癌大會公佈了一項真實世界研究提示，使用第一代EGFR-TKI進行輔助治療的療效相當，且第一代EGFR-TKI藥物輔助治療的治療失敗原因無顯著差異（腦轉移，p=0。29；骨轉移，p=0。69）8。
回顧第三代EGFR-TKI輔助治療資料
第三代EGFR-TKI能更好地控制遠處轉移，特別是CNS轉移。ADAURA研究復發模式分析顯示，與安慰劑組相比，接受奧希替尼輔助治療的患者區域性和遠處復發均減少；復發患者中遠處轉移發生率更低（38% vs 61%），且腦轉移複發率顯著更低（1% vs 10%），進一步比較18個月時的CNS復發條件機率顯示，奧希替尼顯著降低了CNS疾病復發或死亡風險（2% vs 11%）9。
肺癌的復發時間與復發機制
相關小樣本研究提示，T790M耐藥突變僅發生在EGFR-TKI治療期間復發的患者中，而那些已經完成EGFR-TKI輔助治療的患者中，並沒有檢測到繼發性耐藥突變10-11。提示EGFR-TKI可能仍然適合復發前已經完成EGFR-TKI輔助治療的患者。對EGFR-TKI輔助治療停藥後復發患者進行EGFR-TKI再治療，與其用於晚期NSCLC一線治療的OS生存獲益相近，因此推測停藥後復發患者接受相同EGFR-TKI再治療的療效可能與初治相當10-11。
2019年EGFR突變肺癌的術後管理國際專家共識推薦術後接受EGFR-TKI輔助治療的患者中，如果停藥後出現復發，可以重新使用EGFR-TKI12。
目前關於靶向輔助治療復發，或耐藥後治療的研究有限，各位同仁在臨床工作中可結合患者的意願、復發部位、復發時間以及復發時的基因突變譜等多種因素，全面評估後決定後續治療方案。
另外，早期患者輔助EGFR-TKI治療期間復發與停藥後復發的機制似乎不同， 《EGFR突變肺癌的術後管理國際專家共識（2019版）》推薦：在術後接受EGFR-TKI輔助治療的患者中，如果停藥後出現復發，可以考慮重新使用EGFR-TKI。但關於治療期間復發與停藥後復發的具體不同和治療方案還需進一步的臨床證據。
參考文獻:
1。He J， et al。 Lancet Respir Med。 2021 Sep；9（9）：1021-1029。
2。Wu YL， et al。 N Engl J Med。 2020 Oct 29；383（18）：1711-1723。
3。Boyd JA， et al。 J Thorac Oncol 2010；5：211–214。
4。Taylor MD， et al。 Ann Thorac Surg 2012；93：1813–1821。
5。Lou F， et al。 Ann Thorac Surg 2014；98：1755–1761。
6。Hirohito Tada， et al。 ASCO 2021 abstract 8501；
7。Xu ST， Xi JJ， Zhong WZ， et al。 J Thorac Oncol。 2019；14（3）：503-512。；
8。Wenhua Liang et al。 2021 ELCC。 68P#；
9。Masahiro Tsuboi， et al。 ESMO。 2020 ，LBA1
10。J Clin Oncol。 2019 Jan 10；37（2）：97-104；
11。Clin Cancer Res。 2011 October 1； 17（19）： 6322–6328。
12。Transl Lung Cancer Res 2019；8（6）：1163-1173。
*本資料僅供醫療衛生專業人員進行醫學科學交流，不用於推廣目的。
審批編號CN-89592 過期日期2022-5-13
責編：鄭華菊
製版：薛嬌