宮頸癌是一種惡性婦科腫瘤，在全球婦科常見腫瘤中發病率排第四位，也是人類癌症中第七大常見腫瘤型別。根據國際癌症研究機構資料庫顯示，2018年約有569，000例新發宮頸癌病例和311，000例死亡病例。早期宮頸癌的主要治療手段是手術。放療和化療已經用於治療晚期宮頸癌患者。自抗血管生成抑制劑應用以來，在過去五年中，複發性及晚期宮頸癌的療效有所改善。晚期患者的中位總生存時間（mOS）可以達到16。8月，但總體治療效果仍不理想。因此，探索新療法勢在必行。
隨著近幾年來免疫治療的火熱發展，免疫檢查點抑制劑（ICI）毫不意外地成為了研究者們高度期待的宮頸癌潛在治療方法。眾所周知，人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌的發展有關。但既往針對HPV的免疫療法效果並不理想。為此，人們進一步開展了臨床研究，旨在評估ICI對宮頸癌的療效。在KEYNOTE-158臨床試驗中，帕博利珠單抗在實體瘤（包括宮頸癌）中已經被證明有效，並得到了FDA的批准。
在2020年發表的一篇綜述中，概述了宮頸癌組織中的腫瘤免疫微環境，介紹了宮頸癌中PD-1/PD-L1的表達情況，以及回顧了KEYNOTE-158試驗和最新的CheckMate-358試驗結果。並對宮頸癌未來的免疫聯合治療方式進行了探討與展望。接下來就讓我們開啟宮頸癌的免疫治療之旅吧。
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宮頸癌免疫病理與免疫檢查點抑制劑的相關性
眾所周知，HPV的長期感染與宮頸癌的致病性密切相關。前期研究顯示，在HPV感染的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中可以觀察到PD-L1表達和IFN-γmRNA的上調。深入分析發現，IFN-γ是透過最初的HPV感染後所分泌的，隨後IFN-γ誘導了PD-L1蛋白的表達。根據這一推論，幾個研究小組探索了在宮頸癌中HPV的感染是否也影響了PD-L1蛋白的表達，結果發現，HPV陽性狀態與PD-L1表達增加呈正相關性。
在宮頸癌的腫瘤免疫微環境中發現：PD-L1蛋白可以表達在腫瘤細胞、抗原呈遞細胞和淋巴細胞（TILs）上，並且在腫瘤間質組織中還發現了PD-1陽性T細胞。據研究資料統計：46。9%-60。8%宮頸癌患者的腫瘤間質組織中存在PD-1陽性表達，34。4%-96%患者存在PD-L1陽性表達。這些結果似乎說明了PD-1/PD-L1抑制劑在HPV感染的宮頸癌中潛在的治療效果。
那麼對於非HPV感染引起的宮頸癌患者，情況又是如何呢？目前相關的基礎研究不多。總體來講，在非HPV感染的宮頸癌患者中，腫瘤微環境可能是處於一種非炎症性的狀態。但是不可否認的是，腫瘤抗原在這種環境中也是存在的。透過免疫調控，增強抗腫瘤T細胞的啟用（例如：聯合治療），消除和阻斷免疫抑制細胞和免疫抑制分子，也可讓PD-1/PD-L1抑制劑的治療變得有效。
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宮頸癌臨床研究回顧
自2015年以來，已經對宮頸癌開展了相關臨床研究。著名的KEYNOTE-158研究，對帕博利珠單抗（pembrolizumab）單藥在宮頸癌中的應用進行了探索。也是根據該項研究的結果，FDA批准了帕博利珠單抗應用於宮頸癌患者。另一個值得一提的研究是CheckMate-358，探索了納武利尤單抗（Nivolumab）單藥在宮頸癌患者中的應用。
接下來讓我們回顧一下這兩項有關宮頸癌的著名研究：
在Ib期的KEYNOTE-028研究中，納入了24例復發/不可切除的晚期宮頸癌患者，給予帕博利珠單抗，10mg/kg，q2w治療，客觀緩解率（ORR）達到了17%，6個月無進展生存（PFS）率為13% ，6個月總生存（OS）率為66。7%。基於該項研究的結果，進一步開展了KEYNOTE-158 II期籃子研究，以探索帕博利珠單抗的抗腫瘤效果和安全性。研究納入了98例先前經過系統治療的晚期宮頸癌患者，其中97例分期為III-IV期。
82例（83。7%）患者的PD-L1蛋白檢測呈陽性，85例（86。7%）患者先前接受過放射治療。治療方案為帕博利珠單抗，200mg，q3w，治療最長達2年（或直至疾病進展或不可耐受的毒性），疾病穩定的患者隨後發生進展後可再嘗試用藥1年。最終結果顯示有12名患者發生了客觀緩解， ORR達12。2%。
根據FIGO分期，該12名患者中有11名為IVB期，1名患者為IIIB期，並且PD-L1蛋白均為陽性表達。亞組分析顯示，PD-L1陽性的患者ORR可以達到14。6%。在全人群中，中位PFS為2。1月（95%CI，2。0-2。2月），中位OS達9。4月（95%CI，7。7-13。1月）；在PD-L1陽性人群中，中位PFS為2。1月（95%CI，2。1-2。3月），中位OS為11月（95%CI，9。1-14。1月）。
CheckMate 358是一項I/II期的籃子研究，主要探索了納武利尤單抗在病毒相關性癌症中的抗腫瘤活性和安全性。該研究共納入了19例經過治療的復發/轉移性宮頸癌患者。其中18例患者的FIGO分期為III或IV期，17例患者先前接受過放射治療。治療方案為納武利尤單抗，240mg，q2w，最長治療時間為2年。
最終結果顯示，5名患者出現客觀緩解，ORR達26。3%。在整體人群中，中位PFS達5。1月（95%CI，1。9-9。1月），中位OS達21。9月（95%CI，15。1-NR）。亞組分析顯示，在PD-L1陽性的人群中，ORR達20%，中位OS達19。9月（95%CI，1。3-NR）。
這兩項研究證明，帕博利珠單抗和納武利尤單抗對晚期/複發性宮頸癌具有一定的抗腫瘤效果。對於帕博利珠單抗而言，PD-L1的表達或可作為潛在的預測標誌物。但是，對於納武利尤單抗而言，PD-L1的陽性表達並沒有起到預測療效的作用，並且，仍需要進一步擴大樣本量的研究進行療效驗證。目前，針對晚期宮頸癌的免疫檢查點抑制劑的III期臨床研究正在進行當中，期待後續結果的釋出。
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免疫治療在宮頸癌中的未來方向
當前免疫治療在宮頸癌中的研究大多應用的是單藥療法。一些正在進行中或是計劃進行的宮頸癌免疫治療開始嘗試聯合療法，以期達到更高的反應率。具體來說，這些研究的聯合方式主要採取的是已有的治療手段（如：放療或化療）或是聯合一些分子靶向藥物。
1. 免疫檢查點抑制劑（ICI）聯合化療+靶向
有關宮頸癌免疫檢查點抑制劑開展的III期臨床研究，旨在獲得更高的響應率。這些研究納入的研究物件往往是無法切除/復發的晚期宮頸癌患者。我們都知道，以鉑為基礎的化療可以導致免疫源性細胞的死亡，釋放腫瘤特異性抗原。另一方面，抗血管靶向藥物與免疫檢查點抑制劑的聯合已經被證明具有很好的協同作用。使用抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正常化和發生重塑，改善腫瘤微環境的缺氧狀態並促進淋巴細胞浸潤。聯合免疫檢查點抑制劑，可以進一步增強抗腫瘤效果。因此，目前開展的III期宮頸癌化療聯合ICI治療的手段中也都加入了抗血管生成藥物，以期達到更強的抗腫瘤效果，詳見表3。
2. 免疫檢查點抑制劑聯合同步放化療（CCRT）
近年來，免疫檢查點抑制劑聯合放療引起了大量的關注。對於局晚期的宮頸癌患者，同步放化療（CCRT）是標準的治療模式。放射治療可以引起細胞DNA雙鏈的損傷，最終導致細胞的死亡。這種死亡現象會引起宿主的免疫系統和腫瘤微環境之間產生複雜的相互作用。透過放射療法啟用抗腫瘤免疫反應的現象被稱為“遠隔效應”。
這是一種罕見但有趣的臨床現象，它主要是透過對一個部位的照射後引起非照射部位的腫瘤縮小。在臨床前的研究中顯示，這種情況往往是由殺傷性T細胞所介導的。活化的T細胞透過作用於原發性腫瘤部位以及遠處的轉移部位來誘導腫瘤細胞的死亡（詳見圖1）。然而，有研究發現在放療和化療後，PD-L1蛋白往往存在表達上調現象，從而導致了T細胞的耗竭和無反應，限制了免疫應答。聯合抗PD-1/PD-L1抑制劑可以阻止該情況的發生，從而實現協同抗腫瘤作用。
在肺癌領域，一些前瞻性臨床研究對CCRT和ICI的組合進行了探索，顯示出了不錯的效果。在CCRT後使用度伐利尤單抗（Durvalumab）進行維持治療，可有效延長患者的PFS。其中治療組的mPFS可達17。2個月，而對照組（安慰劑）的mPFS僅為5。6個月。基於此，在接受過CCRT的宮頸癌中也開展了相關研究。主要是三個II期的探索性研究。在這些研究中，免疫檢查點抑制劑是作為維持治療還是聯合治療也存在著不一致之處。期待後續這些研究結果的公佈，或許會改變晚期宮頸癌患者的治療現狀。
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總結
眾所周知，免疫療法已經成為多種癌症的新興療法，在未來也將會發揮更重要的作用。就目前的研究結果來看也為復發/轉移的晚期患者帶來了新的希望。但是，與其他型別的癌種相比，針對宮頸癌的III期臨床試驗卻很少，仍然需要進一步的探索。臨床前的研究已經顯示抗血管抑制劑與免疫檢查點抑制劑的組合可以發揮出更強的抗腫瘤作用，具有很好的臨床潛力。
另一方面，放射療法具有透過遠隔效應增強對免疫療法全身反應的潛力，以及對區域性腫瘤控制的能力。在宮頸癌中可以開展相關的前瞻性研究，以確定免疫療法，化療和放療間的最佳組合。同樣地，針對不同療法篩選獲益人群的生物標誌物也將是未來一個重點研究方向。為了理解和解決這些問題，作者認為充分的瞭解腫瘤免疫微環境和免疫相關基因多型性將會給我們帶來更多的啟示。
參考文獻
1。 Masahiro Kagabu ， Takayuki Nagasawa， Chie Sato， et al。Immunotherapy for Uterine Cervical Cancer Using Checkpoint Inhibitors： FutureDirections［J］，nt。 J。 Mol。 Sci。 2020， 21（7）， 2335； https：//doi。org/10。3390/ijms21072335。
本文首發： VIP說 原創作者：央末
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