原文作者：Richard Simerly & Ralph DiLeone
人工啟用小腦腦區中的神經元能減少小鼠的食量。這一發現或可幫助有食慾障礙的人。
對食物的渴望是自然界中最強烈的驅動力之一，為了保持能量平衡抑制攝食的通路也必不可少。在卡路里充足的條件下，我們的食量會受到內部狀態（例如，感覺有多餓）和環境因素（例如食物的香氣或視覺吸引力）的共同影響。
當我們飢餓時看到或聞到美食，會啟動一系列行動，並最終吃掉這些食物。如果我們覺得飽或沒有胃口，可能會推開盤子結束用餐。Low等人在《自然》上撰文［1］表明，小腦腦區中的神經元在調節飽腹感和停止進餐方面發揮著關鍵作用。
當進食衝動和抵消這種衝動的訊號之間的微妙平衡被打破，就會出現不健康的飲食習慣。例如，Prader-Willi綜合徵（PWS，一種以持續飢餓為特徵的遺傳病）患者很容易患上肥胖症［2］。
Low 及其同事使用功能性磁共振成像（fMRI，一種將大腦中區域性代謝變化視覺化來表徵神經活動的技術）來跟蹤PWS患者和對照組被試觀看食物影象時大腦的反應。作者在小腦底部稱為小腦深部核（DCN）的一個小區域中觀察到，PWS患者和對照組被試對食物影象的fMRI反應存在差異。
接下來作者在小鼠中使用細胞標記的方法來識別DCN外部（外側）中因攝食而啟用的神經元。人工啟用小鼠的外側DCN神經元（使用一種稱為化學遺傳學的技術）導致食物攝入量顯著減少。
值得注意的是，雖然進食次數和進食速度沒有受到影響，但進食量和進食持續時間都減少了，這表明這些外側DCN神經元參與了進食終止的過程。此外，外側DCN神經元的人工啟用對食物攝入的影響與小鼠是否飢餓無關，而且似乎和食物是否美味也無關。
然後，作者使用高解析度基因表達譜技術來識別這些“食物啟用”外側DCN神經元的分子特徵，包括將它們與其他外側DCN神經元區分開來的標記基因的表達。當小鼠接收到食物線索時，一種稱為鈣成像的技術將表達這些標記基因之一的細胞的活動視覺化。結果表明，當食物出現時，外側DCN中一類興奮性神經元（即穀氨酸能神經元）被啟用，證實了這些神經元的啟用抑制了小鼠的攝食行為。
調節攝食行為的神經環路，通常分為基於“需求”或飢餓狀態調節攝食的神經環路，以及根據“慾望”或以獎勵為基礎的影響攝食的神經環路［3，4］。儘管這些行為和環路之間的區別不是絕對的，但被稱之為下丘腦的腦區可能是介導飢餓狀態反應的核心區域，而神經遞質分子多巴胺的訊號與進食的獎勵特性有關。
大多數關於大腦如何控制攝食的研究都集中在下丘腦或與其密切相關的腦區［5-7］。長期以來，人們知道小腦與下丘腦具有雙向神經元連線。Low和同事指出，雖然人工啟用下丘腦中表達AgRP蛋白的神經元增加了食物攝入量，但這種反應可被同時啟用的外側DCN神經元覆蓋。
儘管這一發現表明外側DCN神經元的活動會影響表達AgRP的細胞的活動，但直接神經連線尚未得到證明。當然也存在一種可能是，外側DCN神經元和表達AgRP的神經元均投射至下游目標以抑制攝食。
多巴胺參與各種動機行為的調節。文中發現，在人工啟用外側DCN神經元后，腹側紋狀體（大腦中處理獎賞的一個區域）中多巴胺的基礎水平增加（圖1），這表明這些神經元可能透過影響多巴胺釋放神經元的活動來調節攝食量。外側DCN神經元的啟用也減弱了腹側紋狀體中多巴胺的快速、瞬時（時相性）釋放，這通常在響應食物或食物線索時出現［9，10］，並且與食物獎勵的價值相關。
研究人員使用化學遺傳學啟用外側DCN神經元降低了小鼠中多巴胺釋放神經元的活性，從而將腹側紋狀體中的基礎多巴胺水平降低到對照組的水平。這一操作恢復了這些小鼠對食物多巴胺水平的時相性增加，因而作者提出側向DCN啟用可能會透過提高腹側紋狀體中的本底多巴胺水平來降低食物的獎賞價值。
圖1 | 小腦中的一組神經元能調節食物的獎賞值。
Low等人［1］研究了人工啟用小腦中一群神經元對小鼠進食行為的影響。
a，
另一個稱為腹側紋狀體的腦區中神經遞質分子多巴胺水平的快速、短暫（即時相性）增加，反映了食物的獎賞價值。
b，
使用化學遺傳學的方法人為啟用小腦外側深部核團（DCN-LAT）中的一組神經元，提高了小鼠中多巴胺的本底水平。這一本底水平提高導致多巴胺的時相性釋放降低。側向DCN神經元啟用的小鼠比對照組小鼠吃的食物少——主要是因為它們的單次進食時長比對照組短。
多巴胺訊號與食物攝入量之間的關係很複雜，因為多巴胺的水平的高和低都與攝食行為的增加有關［11，12］。此外，多巴胺神經元編碼與感覺輸入、動機和學習相關的各種型別的資訊［13］。這篇論文的工作可以透過更廣泛的多巴胺功能模型的視角來看待，這一模型強調多巴胺訊號在平衡能量節約和消耗方面的作用，這一作用透過調節是否“利用”現有環境中的獎賞，還是使用能量來“探索”並尋求更有價值的環境來實現［14］。具體而言，Low和同事的發現與在多巴胺本底水平高於正常小鼠中觀察到的進食減少（代表探索減少）一致［11］。
作者認為，小腦可能對促進食物攝入的神經網路起到“剎車”的作用。儘管Low等人的工作沒有提出治療PWS患者的藥理學方法，但他們的研究結果表明，透過此類方法或基於我們對PWS遺傳基礎理解的基因療法，確定側向DCN神經元是否可以成為靶標，會對此有所幫助［15］。
小腦以其在協調和校準運動的作用而為人熟知，它是高效的預測器，可預估運動和實際運動之間“誤差”，以及行為對後續感官輸入的影響［16，17］。也有人提出，小腦能過濾所謂的互感資訊——編碼內部狀態的感覺資訊［18］。
儘管影響外側DCN神經元活動的特定感覺通路仍未確定，並且尚不清楚獎賞環路中的哪些細胞型別受外側DCN神經元的影響，但Low及其同事報道的結果擴充套件了我們對小腦作為維持運動平衡所需的感覺和運動訊號整合器的認識。發現側向DCN神經元調節下丘腦和多巴胺通路活動，表明小腦可能會完成類似的停止進餐的平衡行為——對我們的食量有顯著影響。
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原文以Cerebellar neurons that curb food consumption為標題發表在2021年11月17日《自然》的新聞與觀點版塊上
nature
doi: 10.1038/d41586-021-03383-9
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