早期癌症的最終治療目標是防止疾病復發，同時努力為患者尋求治癒的方式。不幸的是，即便接受手術治療，仍有一半以上的可切除非小細胞肺癌（NSCLC）患者的疾病會復發，進而死亡。
CheckMate -816是首個證實免疫新輔助聯合治療能夠為可切除NSCLC患者病理完全緩解（pCR）帶來顯著改善的隨機、III期臨床研究。
該研究資料在2021年AACR年會臨床研究全體大會上以口頭報告的形式釋出。近日，醫脈通腫瘤科邀請到
復旦大學附屬腫瘤醫院陳海泉教授
進行訪談，解讀CheckMate-816研究的療效和安全性資料以及臨床意義。
可切除NSCLC傳統治療獲益有限，
免疫新輔助曙光初現
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，為社會和家庭帶來沉重的負擔。NSCLC是其中最常見的型別，佔所有確診病例的84%。大部分（約60%）NSCLC患者在診斷時尚未發生轉移，有機會接受手術從而實現治癒，但仍有30%至55%的患者在術後會復發並死於疾病。因此，臨床上亟需探索更好的新輔助治療方案，以降低復發風險，從而改善患者的長期生存。
近年來，免疫治療已在晚期NSCLC中取得了顯著的成果，並改變了晚期NSCLC的治療模式。研究者們逐漸將目光轉向免疫新輔助治療，期待免疫治療能夠為更多早期NSCLC患者帶來獲益。已有研究顯示，免疫新輔助治療在可切除NSCLC具有良好的安全性和療效。與傳統化療相比，免疫聯合化療作為新輔助治療能否為患者帶來更大獲益？納武利尤單抗率先進行了探索。
敢為人先，挑戰pCR主要研究終點，
用驚豔資料說話
Checkmate-816是一項隨機、開放標籤、多中心III期臨床研究，旨在評估與單用化療相比，納武利尤單抗聯合化療用於可切除NSCLC（Ib-IIIa期）患者新輔助治療的療效和安全性。在主要分析中，358例患者在術前隨機接受納武利尤單抗（360 mg）聯合基於組織學分型的含鉑雙藥化療（每3週一次，最多3個週期），或者單用含鉑雙藥化療（每3週一次，最多3個週期）。主要研究終點是pCR和無事件生存期（EFS），關鍵次要終點包括總生存期（OS）、主要病理緩解（MPR），以及至死亡或遠處轉移的時間。在這項研究中，pCR定義為：經盲態獨立病理稽核後手術切除標本中未發現癌細胞。
圖1 Checkmate-816 研究設計
1. CheckMate-816達到pCR主要研究終點
與單用化療相比，納武利尤單抗聯合化療治療可顯著改善pCR，達到了主要研究終點。
在術前接受納武利尤單抗聯合化療新輔助治療的患者中，24%達到pCR；而在單用化療的患者中，這一比例僅為2.2%（比值比 [OR] 13.94，99% CI: 3.49-55.75; p
在隨後接受手術切除的患者（免疫聯合化療組與單獨化療組的pCR率分別為30。5%和3。2%）和僅考慮原發腫瘤的患者（兩組的pCR率分別為25。7%和2。8%）中，也能觀察到免疫新輔助治療帶來的獲益。
圖2 主要研究終點pCR
此外，無論患者PD-L1表達水平、腫瘤學型別或疾病分期如何，pCR均有改善。
表1 pCR亞組分析
2. 次要研究終點MPR提高4倍
納武利尤單抗聯合化療同樣在關鍵次要研究終點獲得改善，包括MPR。研究結果顯示，
在術前接受納武利尤單抗聯合化療的患者中，MPR是單用化療患者的4倍（36.9% vs 8.9%; OR 5.70, 95% CI: 3.16-10.26）。
意味著患者在接受新輔助聯合治療後，其手術切除標本中的腫瘤細胞比例降低到10%甚至更少。
圖3 次要終點MPR
陳海泉教授指出，在CheckMate-816研究之前，眾多新輔助治療領域的研究都是以MPR（術後標本中殘存細胞數＜10%）作為主要研究終點。這是因為在細胞毒藥物時代，單純靠化療很難達到pCR，以pCR為主要研究終點存在極大的挑戰。而
CheckMate-816研究是第一項以pCR為主要終點的研究，免疫聯合化療組的pCR率達到24%，遠遠高於化療組的2.2%，超了10倍。
意味著對於這24%的患者，手術後的標本找不到任何腫瘤細胞。這是過去所有藥物都尚未達到的高點，非常令人興奮。
CheckMate-816研究的pCR資料為我們提供了早期證據，表明納武利尤單抗聯合化療作為可切除NSCLC的新輔助治療，有望為患者帶來潛在獲益。希望這些令人鼓舞的結果最終能夠轉化為OS的獲益。
3. 免疫新輔助治療提高手術的可能性、增加R0切除率
與單用化療相比，
納武利尤單抗聯合化療組接受手術的患者比例更高（83% vs 75%）
，表明納武利尤單抗聯合化療提高了手術的可能性。與此同時，
納武利尤單抗聯合化療組的腫瘤完全切除（R0）率也比單用化療組更高（83% vs. 78%）。
表2 兩個治療組的手術情況
陳海泉教授認為，作為外科醫生，最關注的是新輔助治療對患者一般狀況的影響，以及圍術期併發症和死亡率。如果新輔助治療導致患者一般狀況明顯下降，對手術造成很大困難，圍術期併發症和死亡率增加，那麼是不可取的。CheckMate-816研究中，
納武利尤單抗聯合化療並未降低手術的可能性。兩個治療組之間手術相關不良事件的發生率相似。
很少有患者因不良事件而取消手術，各組中僅兩名患者出現此類情況。這表明對於可手術的NSCLC，免疫新輔助治療具有一定的可行性。
4. 免疫新輔助治療安全可耐受
CheckMate-816研究中，3個週期的納武利尤單抗聯合化療安全性良好，與既往研究報道一致，未觀察到新的安全性訊號。在納武利尤單抗聯合化療組與單用化療組中，3-4級治療相關不良事件的發生率分別為34%和37%。
表3 不良事件彙總
陳海泉教授表示，CheckMate-816研究中，納武利尤單抗聯合化療具有良好的安全性。在真實世界中，我們還要繼續關注免疫新輔助治療相關不良反應，權衡獲益與風險。
可切除NSCLC免疫新輔助治療
的
思考和展望
CheckMate-816是首個，也是目前唯一一個證實免疫檢查點抑制劑聯合化療作為新輔助治療，能夠為可切除NSCLC患者帶來獲益的Ⅲ期臨床研究，將深刻影響可切除NSCLC的臨床實踐，其價值不言而喻。該研究結果的公佈，標誌著免疫治療繼在晚期NSCLC、不可手術的區域性晚期NSCLC中取得成功之後，又在可手術的早中期NSCLC步入新臺階。
陳海泉教授表示，CheckMate-816研究在主要終點pCR和次要終點MPR中都達到了前所未有的高度，非常期待後續結果的公佈，pCR和MPR獲益能夠轉化為OS獲益，這才是我們最終的目標。此外，免疫治療要針對高選擇人群，篩選最有可能從免疫新輔助治療中獲益的優勢人群，並找到可能會產生嚴重併發症的人群，實現精準治療，這也是未來探索的方向。