2021年7月30日，頂級國際期刊
Science
上刊登了一篇重磅研究，揭示了透過增強
VEGF
訊號通路，能夠增加
健康生存期
，延長小鼠壽命達
50%
。
不同於先前著眼於
分子層面
，針對代謝、氧化應激、炎症因子等的抗衰理論，這篇文章的發表有力地證明了“
衰老的血管理論
”，從
器官衰老
的層面，為我們打開了抗衰的另一個視角。
圖注：一個人全身的血管
被稱為“英國的希波克拉底”的17世紀英國醫生Thomas Sydenham提出：“
a man is as old as his arteries
”，即
動脈有多老，人就有多老
，當時的醫生已經發現隨著年齡增長，大動脈彈性下降，心腦血管疾病的發生增多。
在衰老的過程中，不止大動脈功能下降，實際上器官內
微血管數量也在下降
，造成器官
氧供血供減少
，因此學界一直存在一個猜測，即：
血管衰老是器官衰老的主要原因
［1］。
“
增加器官內毛細血管密度是否能逆轉器官衰老，從而逆轉個體衰老
？
”帶著這個問題，Grunewald 等人開始研究如何增加毛細血管的密度以及可能帶來的“驚喜”［2］。
首先，他們認為，毛細血管減少的關鍵在於
VEGF
訊號通路的降低，
血管內皮細胞生長因子
（vascular endothelial growth factor，VEGF）能夠
促進血管新生
，促進血管內皮細胞遷移、增殖，增加血管通透性及維護內皮細胞屏障功能。隨著衰老，血液中VEGF的產生並沒有下降，然而，捕獲VEGF的
誘餌受體sFlt1
卻隨著年齡增長而增加，導致VEGF和真正的發揮作用的
VEGF受體不能結合
，VEGF訊號通路下降。
透過兩種基因手段，包括利用“Tet-off”技術和腹腔注射攜帶VEGF的腺相關病毒AAV構建轉基因小鼠。兩種轉基因小鼠體內VEGF的含量到普通老鼠的
2倍
，雄性小鼠和雌性小鼠
平均壽命
和
最大壽命
都增加了，其中雄性小鼠最大壽命增加了
48.6%
，雌性小鼠最大壽命增加了
39%
。
圖注：轉基因小鼠和普通小鼠生存週期
提高體內VEGF的直接後果是小鼠
各器官毛細血管密度增加，供氧量
也相應提升。
圖注：3個月、24個月的普通小鼠及
24個月的轉基因小鼠各器官血管面積
更神奇的是，轉基因小鼠的器官和普通小鼠比起來彷彿“
返老還童
”了，各種
衰老相關疾病
的發病率也
降低
了。
更少的腹部脂肪
圖注：普通小鼠和轉基因小鼠腹部脂肪隨年齡增長的情況（白色部分為脂肪）
14個月的轉基因小鼠和普通小鼠相比，腹部脂肪更少，而皮下脂肪的含量更高，脂肪/肌肉比例更低。隨著年齡增長，普通小鼠的體重會上升，走到生命盡頭時體重則驟降，而轉基因小鼠的體重則一直處於比較穩定的狀態。
更好的肝功能
隨著衰老，肝細胞有更多的脂肪沉積，造成脂肪肝。轉基因小鼠和普通小鼠相比，在24個月時，肝臟內沉積的脂滴更少，和3個月大的普通小鼠更相似。不僅如此，轉基因小鼠血液中和肝損傷相關的指標如轉氨酶的含量和普通小鼠相比大大下降。
圖注：3個月和24個月的普通小鼠及24個月的轉基因小鼠肝臟切片，油紅O染色（紅色部分為脂滴）
更強的肌肉力量
轉基因小鼠和普通小鼠相比，在老年時肌肉狀態更好，有更多的線粒體供能，在平衡杆實驗中堅持的時間更久。
更高的骨密度
年紀增大，就容易骨質疏鬆，是導致老年人骨折最常見的原因，特別是絕經後的女性，VEGF雌性小鼠和普通雌性小鼠相比，在24個月時，骨密度更高，而且駝背的情況更輕。
更低的炎症水平及患癌風險
炎症是衰老的一個標誌，衰老的普通小鼠迴圈中
粒細胞
的比例上升，
C反應蛋白
的含量增高，各器官浸潤的
免疫細胞
數量上升，而在轉基因小鼠中，這些現象則大大緩解。並且，轉基因小鼠更不容易患癌，而普通小鼠則隨著年紀增大，出現了一些淋巴瘤、肺腺癌、肝細胞癌等。
圖注：雄性和雌性的普通小鼠和轉基因小鼠無腫瘤生存時間
時光派點評
這是一項對衰老領域有重大意義的研究，揭示了
血管衰老與器官衰老、乃至整個機體衰老的聯絡
。促進血管新生，就能逆轉器官衰老，甚至大幅度延長壽命達到一個驚人的比例！
未來的研究，需要更多的實驗結果去證明這項結論的可靠，以及往大腦方面去探索，如增加VEGF濃度能否延緩腦部衰老。
如果應用於人體實驗，則考慮的東西又更多了，什麼樣的劑量是比較有效而又不增加腫瘤發生的風險，儘管小鼠實驗證明中等濃度的VEGF並不增加腫瘤發病率，但高血管密度總是和新生腫瘤聯絡在一起，VEGF在多種實體瘤中表達，並與腫瘤的復發和轉移相關，在治療腫瘤時抗VEGF藥也常常和化療聯用。其次，如何避免VEGF副作用的發生，畢竟促進血管新生只是它的其中一個功能。
最後，抗血管衰老，其實是抗衰老中的一環，它們內在的機制都是互通的，許多臨床前的研究及轉化醫學研究都證明了抗衰藥物如雷帕黴素［3］、NMN［4， 5］、二甲雙胍［6］都能夠抗血管衰老。
離VEGF的真正應用於人類抗衰還有一段時間，期待在未來的幾年能看到人體臨床試驗！
—— TIMEPIE ——
參考文獻
［1］Augustin， H。G。 and J。 Kipnis， Vascular rejuvenation is geroprotective。 Science， 2021。 373（6554）： p。 490-491。
［2］Grunewald， M。， et al。， Counteracting age-related VEGF signaling insufficiency promotes healthy aging and extends life span。 Science， 2021。 373（6554）。
［3］Lin， A。L。， et al。， Chronic rapamycin restores brain vascular integrity and function through NO synthase activation and improves memory in symptomatic mice modeling Alzheimer‘s disease。 J Cereb Blood Flow Metab， 2013。 33（9）： p。 1412-21。
［4］Das， A。， et al。， Impairment of an Endothelial NAD（+）-H2S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging。 Cell， 2018。 173（1）： p。 74-89 e20。
［5］Tarantini， S。， et al。， Nicotinamide mononucleotide （NMN） supplementation rescues cerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responses and improves cognitive function in aged mice。 Redox Biol， 2019。 24： p。 101192。
［6］Sardu， C。， et al。， Effects of Metformin Therapy on Coronary Endothelial Dysfunction in Patients With Prediabetes With Stable Angina and Nonobstructive Coronary Artery Stenosis： The CODYCE Multicenter Prospective Study。 Diabetes Care， 2019。 42（10）： p。 1946-1955。
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