越來越多的證據表明，中樞神經系統與周圍免疫系統之間的雙向通訊功能失調可能是個體痛覺敏感性增強的病因學基礎。目前臨床上已經明確了疼痛和精神類疾病存在共病的現象，與此同時，基礎研究領域提供了諸多有價值的分子生物學證據。未來的研究如果能夠充分闡明炎症，抑鬱和慢性疼痛之間的重疊機制，將更有利於各種針對合併抑鬱的疼痛狀態的免疫療法的興起。因此，來自美國俄亥俄州立大學生命科學部的Caroline M。 Sawicki等學者，以本篇綜述探討了在疼痛和精神疾病發病過程中，神經和免疫系統之間的相互作用，以更好的理解與不良疼痛狀態相關的生理和行為改變，本篇綜述文章於2020年5月發表在《The Neuroscientist》雜誌上。
疼痛是一個複雜的體驗，涉及感覺辨別，情感和認知維度。疼痛分為四種主要的型別：傷害感受性疼痛、炎性疼痛、神經病理性疼痛以及功能障礙性疼痛。每種型別的疼痛都有自己的感覺成分和臨床特徵，通過了解各種型別的疼痛及其相關機制，將更有利於制定有效的治療和管理策略。越來越多的證據表明，中樞與外周免疫系統之間的雙向通訊會影響疼痛的處理，這種通訊的失調是痛覺敏感性增強的病因學基礎。例如，關節炎（RA）引起促炎訊號通路的啟用，導致慢性關節性和全身性炎症，而慢性炎症會改變神經肽的加工過程，從而增強傷害感受器對化學，機械和熱刺激的敏感性。可溶性細胞因子和炎性介質可以直接使傷害感受器敏感，從而導致關節發炎和骨骼破壞。除了這些身體症狀外，RA患者還容易患上抑鬱症。多項研究都支援了系統性炎症和抑鬱之間的雙向關聯，其中涉及到腦內免疫系統的啟用。
圖1 疼痛是一種複雜的經歷，涉及感覺辨別，情感動機和認知評估方面，疼痛感受和對疼痛的反應源於生物學、心理和社會因素的相互作用， 這些途徑之間的相互作用是複雜而相互影響的。
中樞神經系統與免疫系統雙向交流的紊亂：精神疾病，異常疼痛與應激
應激會加劇中樞神經系統促炎訊號傳導和免疫失調，並使機體對有害刺激物出現超敏反應。長期暴露於不利的社會條件下會上調單核細胞促炎基因的表達。反覆或長期的應激源會啟用中樞神經系統與周圍免疫系統之間的雙向溝通，共同促進神經炎性環境的增強（圖2）。應激反應會使大腦特定區域神經迴路啟用，該神經迴路的啟用可刺激交感神經系統（SNS）和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）活動，從而促進中樞神經系統與免疫系統有效溝通。例如，反覆遭受社會挫敗應激暴露會促進SNS依賴的單核細胞從骨髓（BM）到大腦的運輸，從而導致BM衍生的單核細胞，內皮細胞和常駐小膠質細胞之間的動態相互作用，引發一系列神經免疫反應，最終逐漸影響情緒和行為。
圖2。 大腦對應激產生反應，啟用神經內分泌軸從而將訊號傳導至外周，包括下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感神經系統（SNS）；HPA啟用導致迴圈皮質酮/皮質醇（CORT）的釋放，從而促進骨髓中單核細胞的運輸，並反饋至大腦以影響行為；SNS的啟用導致腎上腺素（EPI）在迴圈中釋放增加，啟動單核細胞反應使其活化，CORT在HPA調節的多個水平上提供負反饋，並抑制中樞去甲腎上腺素釋放（虛線表示負反饋）；HPA和SNS啟用的另一個關鍵因素是這些訊號被傳遞到免疫系統；因此，應激反應的主要組成部分包括透過HPA和SNS神經內分泌途徑將資訊從大腦傳遞到周圍器官和免疫系統。
神經免疫互動作用調控傷害性感受通路以及應激相關的行為學改變
疼痛的經歷取決於傷害性資訊從周圍傷害感受神經元到脊髓次級神經元的有效傳遞，然後傳遞至脊髓上中樞。初級傳入神經將傷害性訊號從周圍傳遞到CNS，然後透過釋放包括穀氨酸和神經肽的神經遞質形成突觸傳遞。這些神經元與脊髓中的次級傷害性神經元形成突觸，然後透過三級神經元投射到脊髓上區域，包括皮質和皮質下區域。三級神經元投射到體感皮層並形成疼痛感受。啟用的下行投射神經元，還可以調節脊髓次級神經元狀態，從而影響疼痛的反應和感知。下行疼痛調節系統可以抑制或促進周圍傷害性輸入，該系統從前額葉和扣帶回皮層，島葉，杏仁核和下丘腦接收輸入，從而使情感或認知過程整合到傷害感受資訊的處理。上述腦區的持續啟用能夠透過下行調控通路，影響慢性疼痛的發生發展（圖三）。儘管神經元所發揮的疼痛增強機制具有重要意義，但越來越多的證據表明，中樞免疫訊號在異常疼痛過程的病原體形成中起著至關重要的作用。
圖三。疼痛的上行傳導及下行調控通路
小膠質細胞對許多神經源性疾病能夠首先反應，並在檢測到這些訊號後轉變為反應性神經膠質增生狀態。在其反應狀態下，包括IL-1β，IL-6和TNF-α的促炎細胞因子表達上調。促炎細胞因子可直接啟用和敏化傷害感受器，並調節中樞的興奮性突觸傳遞。臨床研究為細胞因子在調節人類慢性疼痛狀況中的作用提供了有力的證據。例如，針對慢性疼痛患者的研究顯示，脊髓背角中TNF-α和IL-1β的水平升高。此外，複雜的區域性疼痛綜合徵患者的腦脊液中IL-1β水平升高，而NMDA受體拮抗劑阻斷了由RVM內施用TNF-α和IL-1β產生的異常性疼痛的發展。因此，針對炎性細胞因子和小膠質細胞-神經元的相互作用的方法可能有助於減輕疼痛。與細胞因子相似，趨化因子也參與疼痛過程和情緒調節的神經免疫調節， 感覺神經元和小膠質細胞之間最公認的訊號傳導途徑可能包括CCL2 / CCR2和CX3CL1 / CX3CR1。值得注意的是，CX3CR1在RVM中表達，它可以刺激小膠質細胞啟用以產生細胞因子，從而調節促進性下行疼痛途徑。Toll樣受體（TLR）是病原體識別受體的一個家族，在中樞神經系統內神經元與免疫功能細胞之間的通訊中亦起著重要作用。 研究表明，TLR2和TLR4的缺失減輕了小膠質細胞的啟用並改變了與反覆社交失敗壓力相關的神經元啟用，這與社交回避和焦慮行為的減少相對應。此外，在反覆的社交挫敗應激下機械性異常性疼痛的發展與脊髓中TLR4基因表達的增加相關。反覆的社會應激導致小膠質細胞特別是在脊髓背角內啟用，這是中樞神經系統中疼痛傳遞的第一級中樞， 應激誘導的小膠質細胞活化會促進免疫介質的釋放，共同導致脊髓內炎性微環境的增強。同樣，束縛應激增強了神經損傷引起的觸誘發痛，亦與脊髓背角小膠質細胞的啟用相關。因此，小膠質細胞的活化和脊髓中促炎因子的釋放可能導致與心理應激有關的異常疼痛處理（圖4）。
圖四。 （A）在脊髓背角，疼痛訊號傳入引起神經遞質的釋放，該神經遞質與疼痛傳遞神經元上的突觸後受體結合並激活它們，小膠質細胞存在，但處於靜止狀態，積極監測神經元環境並對微小的穩態調節作出反應，作為一種保護機制，小膠質細胞產生促炎細胞因子和趨化因子以支援受損傷的神經元；（B）隨著反覆的社交失敗（RSD）應激，傳入訊號增加，並且神經遞質的突觸前釋放增強。小膠質細胞被進一步啟用並增加促炎細胞因子/免疫介質和趨化因子的產生，從而進一步增加突觸前釋放併產生突觸後過度興奮性。
心理治療與慢性疼痛治療的多學科方法
基於慢性疼痛中神經免疫功能紊亂的複雜性，臨床醫生和科研人員都需要從跨學科的角度來研究治療策略。傳統的藥物療法（最常見的是阿片類藥物）通常因其副作用而限制了慢性疼痛患者的長期用藥，並且受體的下調會導致其療效隨時間不斷下降。儘管在各種應激或精神疾病的情況下外周和區域性免疫調節的平衡體系明顯受到破壞，但損傷/炎症程度與疼痛之間仍缺乏一致性。例如，在fMRI或脊柱CT掃描中發現的病變程度與疼痛的存在與否之間存在明顯的差異。因此，我們依然無法預測誰會經歷疼痛或疼痛的嚴重程度如何，這表明疼痛的調節受到從外周到中樞的多水平調控。
對於許多患有慢性疼痛狀況的人，並沒有可識別的原因，我們對慢性疼痛機制更為深入的瞭解將更有利於開發針對生物學和心理方面的新型治療方式。研究結果表明，某些抗抑鬱藥表現出中等的鎮痛作用，建議用於治療多種疼痛症狀。在神經病理性疼痛的臨床前模型中，齧齒動物的運動皮層刺激可逆轉機械性痛覺過敏，並與抑制小膠質細胞活性和減少脊髓背角的促炎細胞因子有關。在臨床上已嘗試將深部腦刺激器（DBS）電極放置在各種大腦區域中進行鎮痛治療，但其仍存在較多爭議，包括作用機制、理想的放置位置和有效性等問題。目前越來越多的臨床疼痛研究集中在內源性下行疼痛調控通路上，特別是對於難治性慢性疼痛患者，脊髓刺激（SCS）是一種成功且常見的治療策略。最近的一項臨床研究表明，SCS不僅可以減輕疼痛，還可以改善焦慮和抑鬱症狀，目前尚不知道其發揮神經調節作用的確切分子機制，但抗炎機制可能發揮了重要作用。在齧齒動物模型中使用迷走神經刺激治療炎性腸病能夠使疾病症狀減輕，並且炎性標記物（包括TNF-α，IL-6和腸道內免疫細胞活化）表達下調。儘管炎症並非精神紊亂導致疼痛的全部原因，但周圍和中樞神經系統促炎狀態仍需要我們研究者進行繼續深入的研究，以期探尋到可能影響炎症級聯反應和神經元迴路的新興療法，包括認知行為干預，藥物治療和神經刺激/調節治療等。
醉翁之藝點評：
神經-免疫相互作用在疼痛的發生和發展中起著至關重要的作用。為了更好地理解人類慢性疼痛狀況下免疫系統和神經系統之間的複雜對話，整合協作和跨學科方法至關重要。
考慮到慢性疼痛與心理健康之間的重疊關係，為了建立更綜合的疼痛管理模式，顯然需要將精神心理療法納入慢性疼痛管理的策略。對於數百萬遭受著慢性疼痛痛苦的人來說，未來的治療策略應考慮神經免疫相互作用對慢性疼痛發生發展的影響，針對神經免疫互動作用去調控疼痛傳導將具有廣闊的應用前景。
（編譯：孟瑩 莊蕾）