2021 CCO | HER2陽性乳腺癌患者心力衰竭的預防與監測策略：敘事性綜述

2021-12-02由三度醫學發表于健康

醫學前沿傳播者

Connecting Doctors & Sharing Better

iCardioOncology

▼

2021 CCO整合腫瘤心臟病學分會場

將於12月24-26日在鄭州舉行。在會議召開之際，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院的

汪成

教授團隊分享了前沿文獻。

編譯：上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院唐益清曾軍汪成

引言

Introduction

據估計，在美國有超過380萬的乳腺癌倖存者。2020年，預計美國女性將有276，480例新發浸潤性乳腺癌病例，其中大約15%的原發性浸潤性乳腺癌過表達人類表皮生長因子受體2（HER2）蛋白。此外，心血管疾病（CVD）是美國發病率和死亡率較高的主要病種。老年乳腺癌倖存女性的CVD相關死亡率高於無乳腺癌病史的女性。此外，在被診斷為早期乳腺癌後存活5年的老年女性，相比於死於乳腺癌，更可能死於CVD。因此，瞭解並預防乳腺癌治療相關心血管併發症越來越重要。

癌症治療相關心臟毒性對患者採取何種最佳治療策略起重要作用。蒽環類藥物、抗HER2藥物（例如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、乳腺放療以及內分泌治療都是乳腺癌治療中的重要組成部分，它們或短期或長期增加心力衰竭的風險。一些乳腺癌新的治療方法也會帶來包括心律失常、代謝和炎症性毒性在內的心臟毒性，如：會造成QT間期延長的CDK4/6抑制劑，會導致高血糖症的PI3K抑制劑以及免疫治療。將近20%的患者因心臟毒性而中止曲妥珠單抗的治療。然而，中止曲妥珠單抗治療與HER2陽性乳腺癌患者無復發生存期較短相關。目前來自美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和歐洲心臟病學會（ESC）的共識指南推薦採用以患者為中心的綜合策略來預防接受癌症治療的患者的心功能不全。在確定有癌症治療相關心臟毒性風險後，患者應在抗腫瘤治療前、治療期間和治療後實施預防和監測策略。

該敘事性綜述基於循證證據，闡述了在抗HER2治療中，心力衰竭的風險評估、預防、監測與治療策略

。

臨床表現第1部分：基線風險評估

Clinical presentation part 1： baseline risk assessment

一位74歲的白人女性被診斷為雌激素受體陽性、HER2陽性的左乳浸潤性導管癌。她接受了左乳部分切除術和前哨淋巴結活檢術。她的抗腫瘤治療策略是輔助TH（多西他賽［泰索帝］+曲妥珠單抗［赫賽汀］）化療和靶向治療以及放療。該患者有高血壓、血脂異常和非阻塞性冠狀動脈疾病病史，她目前每天口服阿司匹林81mg、賴諾普利20mg和氫氯噻嗪20mg。她曾拒絕他汀類藥物治療並有10年吸菸史和心力衰竭家族史。考慮到她抗腫瘤治療的長期心臟併發症，患者在開始治療前接受了心臟功能評估。

該患者發生曲妥珠單抗相關心功能不全的風險是什麼？

當進行曲妥珠單抗治療心臟毒性的基線風險評估時，考慮治療相關風險因素和患者相關風險因素對心功能不全的發生至關重要。治療相關風險因素包括考慮藥物選擇（含蒽環類藥物的方案還是不含蒽環類藥物的方案），既往蒽環類藥物的使用情況和/或胸部射線暴露情況，以及既往曲妥珠單抗相關心臟毒性。患者相關風險因素包括人口統計學因素（如年齡），生活方式因素，既存心血管疾病風險因素和既往抗腫瘤治療史。抗HER2治療心臟毒性常見治療相關風險因素和患者相關風險因素見表1。

化療方案的選擇和劑量暴露

曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可與人表皮生長因子（HER2）受體的胞外結構域結合，抑制HER2陽性癌細胞的增殖。該生物製劑已被證實可以降低早期和晚期HER2陽性乳腺癌患者的複發率並提高生存率。另一方面，曲妥珠單抗產生的心肌功能受損通常是可逆的，且與累積劑量無關。曲妥珠單抗介導的心臟毒性機制被認為是由於負責細胞生長和修復的ErbB2訊號通路被破壞從而促進左心室（LV）功能不全。ErbB2訊號通路的改變也會導致左心室重構和擴張型心肌病的發展。心臟毒性表現為無症狀或有症狀的左心室功能不全。曲妥珠單抗的初始試驗報告顯示，在蒽環類藥物和曲妥珠單抗同時應用時，曲妥珠單抗相關心功能不全的發生率高達27%。隨後的續貫給藥臨床試驗（在蒽環類藥物後應用曲妥珠單抗）報道的有症狀的曲妥珠單抗相關心臟功能不全的發生率約為4%。然而，其他研究表明，曲妥珠單抗治療1年後，大約25%既往接受蒽環類藥物治療的患者和10%既往未接受蒽環類藥物治療的患者出現LV功能不全。一項針對222例接受含蒽環類藥物方案續貫曲妥珠單抗治療早期HER2陽性乳腺癌的前瞻性研究發現：曲妥珠單抗相關心臟毒性的獨立預測因素包括基線左心室射血分數（LVEF）較低（蒽環類藥物應用前）和蒽環類藥物治療前後LVEF下降較大。因此，決定推薦以蒽環類藥物為基礎的治療方案還是不含蒽環類藥物的治療方案，對患者發生曲妥珠單抗相關心臟毒性的風險有顯著影響。累積暴露劑量可能對心臟毒性風險有影響，因為一些研究發現，曲妥珠單抗治療時間越長，心臟毒性發生率越高。與早期乳腺癌相比（曲妥珠單抗通常在輔助治療階段使用12個月），轉移性乳腺癌患者通常需要數年的曲妥珠單抗治療。與輔助治療相比，這種更長期的曲妥珠單抗暴露可以部分解釋在轉移性乳腺癌患者的曲妥珠單抗試驗中可以觀察到更高的心臟毒性風險。新式抗HER2單克隆抗體（帕妥珠單抗、馬吉妥昔單抗）、抗體-藥物偶聯劑（阿多曲妥珠單抗、法曲妥珠單抗）和口服酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼、奈拉提尼、圖卡替尼）的心臟毒性風險似乎不如曲妥珠單抗高，具體見表2。

心血管危險因素分析

增加曲妥珠單抗誘發心臟毒性可能性的心血管風險因素包括年齡大、基線射血分數低、高血壓（HTN）、吸菸、糖尿病（DM）和高脂血症（HL）。因此，徹底篩查現有心血管風險因素對於揭示治療相關心臟毒性的基線風險評估至關重要。此外，建議開始前使用超聲心動圖來評估基線LV功能。

風險預測模型

在乳腺癌患者中開發風險預測模型可以幫助臨床醫生進行基線心血管風險評估。Ezaz等人從1664例接受曲妥珠單抗治療的1-3期老年（平均年齡73歲）女性乳腺癌患者中開發出一個7因素模型，來預測3年的心力衰竭或心肌病風險。危險因素包括年齡、輔助化療、冠狀動脈疾病、房顫或房撲、糖尿病（DM）、HTN和腎功能衰竭。該模型將3年心力衰竭/心肌病風險分為低、中、高三級，發生率分別為16。2%、26%和39。5%。Abdel-Qadir等人利用加拿大90，104名早期乳腺癌女性患者的登記資料，開發了一項預測5年和10年重大心血管不良事件（MACE）風險的評分。納入評分的因素包括年齡、HTN、DM、缺血性心臟病、房顫、心力衰竭、腦血管疾病、周圍血管疾病、慢性阻塞性肺病和慢性腎病。得分最高的10年MACE風險是低者的40倍。然而，這些風險評分的主要侷限性是缺乏高質量的外部驗證和缺乏對少數種族的普遍性，因為用於開發這些風險評分的患者群體主要是白人患者。

風險總結

該患者高齡，且存在多種心血管危險因素（HTN、HL、既往吸菸）使她發生曲妥珠單抗相關心功能不全的風險較高。如果可能，應將該患者轉診至腫瘤心臟病專科以獲得最佳的管理。

臨床表現第2部分：

風險緩解策略

與

監測

Clinical presentation part 2： risk mitigation

Strategies & monitoring

該患者的體重指數是26。5kg/㎡，血壓為148/84mmHg，而她報告的家庭血壓監測值為140-160/80mmHg。心血管及肺部檢查正常。她的血脂情況如下：總膽固醇209mg/dl，甘油三酯161mg/dl，高密度脂蛋白52mg/dl，低密度脂蛋白125mg/dl。她的HbA1c為5。9%，基線LVEF為63%，GLS-19。4%。

對該患者應該採用何種預防和監測策略？

治療前的心血管風險狀態是未來心臟毒性的一個重要預後指標。因此，在治療前和治療期間最佳化和密切監測心血管危險因素以預防心臟毒性至關重要，包括血壓、血脂水平和血糖水平。然而，在這一患者群體中，關於預防干預措施（包括藥理學和生活方式）的研究還很少，這是未來亟需研究的領域。

血壓管理

對已存在的高血壓，血壓治療目標應遵循當前的ACC/AHA指南，控制在 130/80mmHg以下。對於應用曲妥珠單抗治療的高血壓患者，最佳藥物治療尚未明確。然而，透過應用曲妥珠單抗治療並同時接受血管緊張素轉化酶抑制劑（ACE-Is）、血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）和選擇性β受體阻滯劑（BBs）治療患者的有限資料，提示這些藥物對心臟毒性有預防性作用。MANTICORE-101乳腺（腫瘤心臟病學新療法的多學科治療）是一項在94例應用曲妥珠單抗治療的患者中對比培哚普利、比索洛爾或安慰劑的隨機一級預防研究，研究發現，與安慰劑相比，培哚普利和比索洛爾組的抗腫瘤治療相關心功能不全（CTRCD）發生率更低，且中斷治療率更低。然而，這些藥物並未阻止曲妥珠單抗介導的左室重構發生。最近，Guglin等人的一項迄今為止最大樣本量的隨機一級預防研究，在468例接受12個月曲妥珠單抗治療，並且應用或不應用含蒽環類藥物的乳腺癌女性患者中，對比了賴諾普利、卡維地洛或安慰劑的作用。雖然賴諾普利和卡維地洛在曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物組可以預防心臟毒性的發生，但在曲妥珠單抗組並沒有觀察到二藥的預防作用。尚需更大的隨機試驗來檢驗療效。

血脂管理

關於血脂管理，可應用ACC/AHA指南中的彙集佇列風險方程（PCE）模型來指導患有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或有ASCVD高風險的患者。然而，PCE模型沒有考慮到心臟毒性藥物的心血管風險倍增影響，因此在接受具有心臟毒性藥物治療的患者中考慮應用他汀類藥物治療時，需要進行個體化風險評估。有資料表明，他汀類藥物治療有助於預防蒽環類藥物的心臟毒性。一項前瞻性隨機試驗正在評估阿託伐他汀對乳腺癌患者接受蒽環類藥物治療期間的心功能是否具有保護作用。然而，對接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者在治療前、治療期間或治療後使用他汀類藥物預防心臟毒性的資料尚缺乏。

生活方式管理

建議患者採用有益於心臟健康的生活方式，例如飲食和鍛鍊。美國癌症協會建議成年癌症患者每週進行150分鐘中等強度或75分鐘高強度的運動。一項針對非轉移性乳腺癌女性患者（包括老年患者和已存在心血管危險因素的患者）的大型前瞻性觀察性研究發現，堅持指南推薦的運動（≥9MET-h/周）與調整後心血管事件風險降低23%相關。抗腫瘤治療的副作用包括疲勞、噁心，這將影響患者在積極治療期間對有益於心臟健康生活方式的堅持。AHA建議發展多模式腫瘤心臟學康復專案，以便為癌症患者的運動和生活方式干預提供結構化的方法。

基於成像技術的心臟毒性檢測

建議對有治療相關心臟毒性風險的患者進行心臟功能成像監測。對於接受曲妥珠單抗治療的患者，目前建議至少每3個月進行一次LVEF評估。然而，這是基於臨床試驗設計，目前尚不能明確這是否是最佳頻率。根據預處理風險和新型冠狀病毒COVID-19大流行期間的症狀，已提出修改心臟監測頻率，無症狀乳腺癌患者可以適當延遲或延長超聲心動圖檢查的間隔時間。首選無輻射的成像方式而非多通道採集（MUGA）掃描，包括超聲心動圖和心臟磁共振成像。超聲心動圖的另一個優勢是能夠獲得心肌變形成像，以檢測亞臨床心功能不全。在接受曲妥珠單抗治療的患者中，左室整體長軸應變（GLS）的變化趨勢在預測未來心臟毒性方面優於LVEF的變化，特別是在接受蒽環類藥物續貫曲妥珠單抗治療的患者中。在該患者佇列中，GLS異常通常早於LVEF的下降，這將可能為應用心臟保護藥物預防左室功能不全和預防曲妥珠單抗治療中止提供一個重要的視窗期。在SUCCOUR試驗中，331例接受蒽環類藥物治療的乳腺癌患者被分配成二組，一組利用GLS評估CTRCD，另一組利用LVEF評估CTRCD。雖然1年時各組間LVEF沒有差異，但GLS組符合CTRCD標準的患者較少（5。8% vs。 13。7%，p=0。02），因此建議使用GLS監測腫瘤治療相關心臟功能。

基於生物標誌物的心臟毒性監測

在使用曲妥珠單抗的患者中，心臟生物標誌物包括肌鈣蛋白和利鈉肽已顯示出與心臟毒性的可變相關性，並主要在同時接受蒽環類藥物治療的患者中進行研究。曲妥珠單抗給藥前後肌鈣蛋白I和T的升高已被證實可以識別那些心臟毒性風險較高且恢復心臟功能可能性較小的人群。一些研究聚焦BNP或NT-proBNP在曲妥珠單抗患者中的應用，結果好壞參半。因此幾大主要腫瘤協會並未推薦對曲妥珠單抗患者進行基線心臟生物標誌物評估。

預防和監測總結

患者的血壓控制目標是＜130/80mmHg。最初，該患者的賴諾普利增加到每天40mg，由於血壓控制不佳而增加卡維地洛。該患者被建議應用他汀類藥物，但因個人原因，她拒絕了。患者接受了飲食和運動諮詢。在應用曲妥珠單抗期間，她持續每3個月進行一次超聲心動圖和GLS檢測。

臨床表現第3部分：無症狀左心室

功

能不全的治療

Clinical presentation part 3： asymptomatic left

ventricular dysfunction management

該患者接受了超聲心動圖GLS的監測，曲妥珠單抗治療3個月後，左心室射血分數從63%下降到52%，GLS從-19。4%下降到-17。8%。患者否認心衰症狀，包括呼吸困難、端坐呼吸或下肢水腫。她的心血管和肺部檢查正常，無容量超負荷證據。

該患者是否患有CTRCD？能否繼續使用曲妥珠單抗治療？

CTRCD有多種定義，以心功能下降為統一要素，定義標準不同。美國超聲心動學會（ASE）提出的標準包括LVEF下降＞10%至絕對值＜53%。

無症狀曲妥珠單抗相關心臟毒性的處理

無症狀曲妥珠單抗相關心臟毒性的治療總結見圖1。確診CTRCD後，在LVEF顯著降低的無症狀患者中，必須認識到他們患有B期心衰，並應根據ACC/AHA指南使用心衰特異性藥物治療。

原指南建議：如果LVEF較基線下降≥10%且低於正常下限（LLN），或LVEF較基線下降≥16%，則停用曲妥珠單抗。一項對接受曲妥珠單抗治療且LVEF無症狀下降至＜50%（中位LVEF最低點為43%）的患者進行的回顧性觀察性分析發現，繼續曲妥珠單抗治療組與中止曲妥珠單抗治療組的最終LVEF（中位隨訪633天）差異無統計學意義。此外，最近一項對20名接受ACE-I和/或BB治療的輕度曲妥珠單抗相關心臟毒性（無症狀LVEF下降至40%至LLN或自基線下降≥15%）患者進行的I期前瞻性試驗（SCHOLAR研究）發現，90%的受試者能完成所有曲妥珠單抗計劃劑量且不產生心臟劑量限制性毒性（定義為心血管死亡，LVEF＜40%且有任何心衰症狀，或LVEF＜35%）。此外，一項對31名LVEF介於40%-49%之間的接受抗HER2靶向治療和心臟保護藥物治療（如BB、ACE-I、ARB治療）的患者進行的前瞻性研究（SAFEHEaRt研究）發現，90%的患者完成了計劃的抗HER2靶向治療，並未發生心臟事件（心衰、心肌梗死、心律失常、心源性死亡）或無症狀的心功能惡化（LVEF較基線下降＞10%或下降到＜35%）。為了更好地瞭解在出現無症狀、輕度曲妥珠單抗相關心臟毒性時繼續使用曲妥珠單抗治療的心臟事件風險，我們期待更大樣本量和更長隨訪時間的隨機研究。

對於無症狀的患者，應用曲妥珠單抗期間如果LVEF較基線下降＞10%或降低至≥40%且＜50%，ESMO建議開始應用心臟保護藥物，如ACE-I、ARB、BB，並建議考慮是否有可能繼續完成曲妥珠單抗治療。如果停用曲妥珠單抗，應在3-6周內完成LVEF再評估，如果LVEF恢復到＞50%，則可再次使用曲妥珠單抗。考慮到無症狀LVEF降低所需的複雜且個性化的策略，採取心臟病學家和腫瘤學家共同參與的跨學科管理很重要。

管理總結

該患者被確診CTCRD。但是，她沒有症狀，並繼續使用曲妥珠單抗治療。她的卡維地洛和賴諾普利劑量最大化，鑑於血壓持續升高，在心衰的治療中應用螺內酯代替氫氯噻嗪。她的射血分數在治療期間保持穩定，曲妥珠單抗治療完成1年後超聲心動圖提示LVEF為69%。

結論

Conclusions

隨著越來越多的證據表明在接受抗HER2治療的乳腺癌患者中可以預防心衰，臨床醫生能夠更有效地實施心衰風險緩解策略。在開始抗HER2治療前，應對乳腺癌患者進行個體化的基線心衰風險評估，對於CTCRD高風險患者，應將其轉診至腫瘤心臟病專科（如果有的話）。風險緩解策略包括最佳化已有心血管疾病的治療，對心臟健康生活方式提供諮詢，以及考慮應用心臟保護藥物。心衰監測工具包括心臟成像技術和生物標誌物檢測。無症狀的抗HER2治療相關心臟毒性的管理正在快速發展。有效地管理患者以預防和治療CTCRD，需要心臟病學家、腫瘤學家、初級保健醫生、藥劑師、營養師和理療師之間的密切協作。如果有，請轉診至腫瘤心臟病專科。

【參考文獻】