林子藝 | 福建省立醫院核醫學科檢驗技師
林緯 | 福建省立醫院內分泌科副主任醫師
陳文新 | 福建省立醫院核醫學科主任醫師
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前 言
庫欣綜合徵又稱皮質醇增多症，是由於多種病因引起腎上腺皮質長期分泌過量皮質醇所產生的一組症候群。內源性庫欣綜合徵分為ACTH依賴性和ACTH非依賴性，其主要表現為滿月臉、多血質外貌、向心性肥胖、高血壓、繼發性糖尿病、骨質疏鬆等。好發於任何年齡，成人多於兒童，女性多於男性，男女比例約為1：3~5。
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案例經過
患者為女性，48歲。5年前無明顯誘因開始出現臉部變圓、面板多毛、水牛背，伴體重增加，每月增加6斤，最高達160斤，伴月經失調。4年前發現血壓、血糖升高，多次就診於當地醫院，不規律服用“吡格列酮二甲雙胍+瑞格列奈+甘精胰島素”降血糖；“西尼地平+纈沙坦”降血壓。2年前因外傷導致肋骨骨折。
1年前出現反覆頭痛，伴右下腹脹痛，伴雙下肢浮腫、乏力、麻木，感雙眼視物模糊、流淚，求診於市醫院，查皮質醇8：00831。37nmol/L↑。皮質醇16：00 979。49nmol/L↑。小劑量地塞米松實驗：（抑制後）皮質醇8：00 1058。66nmol/L↑。大劑量地塞米松實驗：（抑制後）皮質醇8：00652。65nmol/L。
腎上腺CT平掃+增強：左側腎上腺侷限性增粗。顱腦MRI平掃+增強：1、多發腦缺血灶2、雙側腦室旁腦白質變性3、輕度腦萎縮4、可疑垂體後葉異常訊號影，建議行垂體檢查5、鼻咽頂後壁異常訊號影，考慮良性病變（囊腫）可能。
骨密度檢查示：骨量減少。住院期間予降血糖、降血壓等治療後出院。現仍反覆頭痛、有下腹脹痛、伴雙下肢浮腫、乏力、麻木，感雙眼視物模糊、流淚，血糖、血壓控制不佳，於2021年4月8號就診我院，查下丘腦-垂體-腎上腺軸：促腎上腺皮質激素71。25pg/mL↑（參考範圍：7。2-63。6pg/mL），皮質醇8：00805。97nmol/L↑（參考範圍：240~680nmol/L）。
甲狀腺功能指標正常，其他垂體前葉篩查未見異常。生化：糖化血紅蛋白（HbA1c）9。1%。垂體MRI平掃+增強：1、垂體前後葉之間異常訊號，考慮Rathke裂隙囊腫2、部分副鼻竇炎。腎上腺CT平掃+增強檢查：雙側腎上腺侷限性增粗。
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臨床案例分析
臨床表現：該患者為中年女性，滿月臉、水牛背、向心性肥胖、面板多毛；合併糖尿病、高血壓、骨量減少；同時右下肢皮下多發膿腫感染症狀。
入院查體：BP：169/110mmHg；身高：158cm；體重：58Kg；腰圍：98cm、左小腿圍：33cm、右小腿圍：33cm；滿月面容、向心性肥胖、雙側眼臉水腫、右下肢及左上肢皮下可觸及硬結，右下肢可見數個面板破潰。腹平坦，未見胃形、腸形，右下腹壓痛，無反跳痛。
上述表現具有典型庫欣綜合徵臨床症狀。輔助檢查主要結果示：
糖化血紅蛋白9。1%；多次查血皮質醇升高同時ACTH水平也高，分型診斷為ACTH依賴性庫欣綜合徵；在定位診斷中，小劑量地塞米松未被抑制，大劑量地塞米松抑制實驗皮質醇略有下降但抑制率僅21。5%（如表1）。
表1 外院血皮質醇檢查結果
MRI平掃+增強未發現垂體瘤，腎上腺CT平掃+增強僅見雙側腎上腺侷限性增粗，均提示ACTH增高不顯著，對靶器官（腎上腺皮質）促進功能不強。因此需考慮功能輕度增高的垂體微小腺瘤或異位ACTH綜合徵。
從大劑量DST的結果看似乎像異位ACTH綜合徵，但異位ACTH綜合徵大多來源於肺部、胸腺或胃腸道的一些惡性神經內分泌腫瘤，病情進展相對較快，除了皮質醇增多症的臨床表現外，還常出現低鉀血癥和女性明顯雄性化的表現，而且ACTH會明顯升高引起面板色素沉著也較垂體ACTH瘤明顯，這些特點均與該患者不相符。
因此，儘管患者的垂體MRI平掃+增強未提示垂體腺瘤，仍然不能排除垂體來源的ACTH分泌增多，為了進一步診治進行了雙側巖下竇靜脈採血多部位檢測ACTH，最終精準定位為垂體ACTH腺瘤。
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檢驗案例分析
患者血皮質醇均高於正常值，晝夜節律消失；24小時尿皮質醇增高（見表2），患者“庫欣綜合徵”診斷明確。
表2 血皮質醇和24小時尿皮質醇測定
同時，繼續完善小劑量地塞米松抑制實驗：口服地塞米松0。5mg，q6h×48h，其結果（表3）提示小劑量地塞米松抑制實驗不被抑制，同時促腎上腺皮質激素（ACTH）升高，明確該患者為“ACTH依賴性庫欣綜合徵”。
表3 小劑量地塞米松抑制實驗結果
為明確庫欣綜合徵病因，繼續完善大劑量地塞米松抑制試驗：口服地塞米松2mg，q6h×48h，其結果（表4）仍示抑制率小於50%。大劑量地塞米松抑制試驗（DST）不能被抑制一般是腎上腺性庫欣或部分異位ACTH綜合徵，大部分垂體ACTH腺瘤應該是被大劑量地塞米松所抑制，但也存在不被抑制的情況，因此患者ACTH依賴性庫欣綜合徵診斷明確，但仍需要進一步明確定位診斷。
表4 大劑量地塞米松抑制試驗
儘管影像學未提示垂體腺瘤，仍然不能排除垂體來源的ACTH分泌增多，因為部分垂體ACTH瘤比較小，尤其是小於6mm的腺瘤MRI不易顯示，甚至有些只是表現為垂體分泌ACTH的細胞增生，這種情況下進行雙側巖下竇靜脈取血（BIPPS）聯合去氨加壓素（DDVAP）刺激試驗［1］是十分必要的，它是ACTH依賴性皮質醇增多症定位診斷的金標準，因此，該患者進行了雙側巖下竇靜脈採血，其ACTH水平具體結果如表5。
陽性標準（提示ACTH分泌為垂體源性）：未行精氨酸血管加壓素（DDAVP）刺激試驗前分別採取雙側巖下竇靜脈血（inferiorpetrosal sinus，IPS）、外周血ACTH值，兩者ACTH比值（IPS∶P）>2；DDAVP刺激試驗後IPS∶P>3。如果左右兩側ACTH比值>1。4，則提示腫瘤偏於一側［2］。
表5 雙側巖下竇靜脈採血ACTH水平
表5結果顯示DDVAP前左右側巖下竇ACTH/外周ACTH>2，DDVAP後左右側巖下竇ACTH/外周ACTH>3，右側巖下竇ACTH/左側巖下竇ACTH>1。4，考慮患者為垂體ACTH腺瘤（右側優勢型）。
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知識擴充套件
垂體前部的靜脈血匯入海綿竇，隨之匯入巖上竇、巖下竇，之後血液迴流至頸靜脈孔，匯入頸內靜脈。檢査時兩邊的導管均透過同側的股靜脈插入巖下竇雙側。巖下竇和外周靜脈同步採血測定ACTH濃度是確定ACTH來源的較為準確的方法之一。
在注射一定劑量的造影劑之後從兩側巖下及一根外周靜脈中分別取樣，測量血漿中ACTH濃度。異位的ACTH綜合徵患者，從巖下竇到外周靜脈不存在ACTH水平的漸變過程。
雙側巖下竇靜脈採血（BIPPS）在技術操作上比較困難，即使最有經驗的操作者也不能保證完全安全。該法適用於有典型庫欣綜合徵表現但垂體MRI為陰性或不能明確確診者；或者患者垂體MRI為陽性，但是抑制試驗與刺激試驗結果不支持者。
BIPPS可以明確區分ACTH分泌性垂體腺瘤與肺癌或胸腺癌，併為術者提供腫瘤可能偏於哪一側。在確診垂體源性ACTH高分泌方面，BIPPS的診斷精確率可以超過95％，而在定位腺瘤偏側上卻只有60％左右，可能與靜脈引流有很多變異有關，BIPPS常規取樣前進行靜脈成像，將對ACTH偏側梯度有一個更準確的認識。
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檢驗案例總結
本院檢測ACTH平臺為羅氏Cobase601，檢測原理為電化學發光雙抗體夾心法原理。採用此方法檢測結果不受黃疸（膽紅素
但由於羅氏ACTH檢測試劑盒中含有單克隆抗體，因此某些接受單克隆鼠抗體治療或診斷的患者標本檢測結果可能有誤。在臨床診斷過程中，如有發現ACTH檢測結果與臨床診斷不符合，應當考慮是否由於單克隆抗體干擾導致檢測結果不符合臨床診斷。
因ACTH易被血漿蛋白酶迅速降解，因此在標本採集時應採用合適的標本容器（如或抗凝管的矽化管或塑膠管），並且在收集完標本後應立即送至實驗室低溫離心檢測，避免因ACTH被降解而導致檢測結果不準確。因此要求檢驗人員在釋出報告時應當小心謹慎，及時發現異常檢測結果，避免給患者或臨床醫師帶來不必要的麻煩，同時應與臨床醫師進行及時的溝通，為患者和臨床出具精準的檢測結果。
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臨床案例總結
庫欣綜合徵的病因有：庫欣病、異位ACTH綜合徵和腎上腺皮質增生/腺瘤等。鑑別診斷是難點，而對治療卻有至關重要的作用。正常人群MRI檢出垂體瘤比例約10%［3］。微小病灶的庫欣病和異位ACTH腺瘤都可在影像學上無法顯示，但其臨床症狀和實驗室指標都很相似。
該患者有典型庫欣綜合徵表現且確診為ACTH依賴性皮質醇增多症但垂體MRI為陰性，是雙側巖下竇靜脈採血的適應症，加用去氨加壓素刺激試驗能夠提高雙側巖下竇靜脈採血準確性，根據DDVAP前左右側巖下竇ACTH/外周ACTH>2、DDVAP後左右側巖下竇ACTH/外周ACTH>3、右側巖下竇ACTH/左側巖下竇ACTH>1。4，最終該患者確診為垂體ACTH腺瘤（右側優勢型），從而為進一步的精準治療提供了重要依據。
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專家點評
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點評專家：溫俊平教授，福建省立醫院內分泌科
整個案例思路清晰、資料詳實、分析嚴謹、語言流暢。庫欣綜合徵（Cushing‘ssyndrome，CS）的診斷包括3個步驟：1）根據患者的症狀和體徵懷疑該病；2）證實存在皮質醇增多症；3）確定病因。
本案例完整地展示了庫欣綜合徵的診斷流程。本例患者ACTH依賴性CS診斷明確，在大劑量DST抑制試驗不能抑制且垂體MRI陰性改變時無法明確病因診斷時，採用了雙側巖下竇採血聯合DDAVP刺激試驗，明確了ACTH來源於垂體且有右側優勢分泌的定位診斷，為下一步針對病因的治療創造了條件。
BIPSS是ACTH依賴性皮質醇增多症定位診斷的金標準，因其有創，同時在技術操作上比較困難，即使最有經驗的操作者也不能保證完全安全，因此，在臨床上比較少透過用BIPSS來確診病因；但其臨床價值是很高的。
大劑量地塞米松抑制試驗並不完全能準確地將每例ACTH依賴性庫欣綜合徵患者分類，一項研究表明，垂體ACTH瘤大劑量地塞米松抑制試驗抑制率為88%，異位ACTH綜合徵僅為33%。而BIPSS+DDAVP聯合試驗對於診斷庫欣病的敏感性可達95%-99%，特異性可達100%，因此目前還是ACTH依賴性CS定位診斷的金標準。本例從臨床需要出發，採用該技術進行了明確定位診斷，為後續治療起到積極的作用。
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點評專家：陳發林教授，福建省立醫院檢驗科主任
本文從患者的典型臨床表現入手，以實驗室檢查為主線，透過24小時尿皮質醇、不同時間點血皮質醇檢測、促腎上腺激素檢測、大小劑量地塞米松抑制試驗、雙側巖下竇採血檢測ACTH等手段，詳細闡述了庫欣綜合徵的臨床表現和實驗室特徵，內容詳盡，思路清晰。
經過多學科合作，精準定位高ACTH來源，讓患者得到明確的診斷。實驗室的檢測結果直接指導了臨床的診斷和治療，從本例可以看出實驗室精準的檢測結果能為患者的臨床診斷和治療提供了很大的幫助。本例患者成功的診斷、檢測、治療為同道解決同類問題時提供了經驗。
鳴謝：感謝張友華老師和謝麗華老師對實驗的幫助和指導。
參考文獻
［1］楊葉虹，張曉龍，周麗若。等。雙側雙側巖下竇靜脈取血聯合去氨加壓素刺激試驗診斷庫欣病的價值［J］。中華內分泌代謝雜誌，2011，27（11）：800-882。
［2］MamelakAN，Dowd CF， Tyrrell JB， et al。Venous angiography is needed tointerpret inferior petrosal sinus and cavernous sinus sampling datafor lateralizing adrenocorticotropin-secreting adenomas［J］。J ClinEndocrinol Metab，1996，81（2）：475-481。
［3］中華醫學會內分泌分會．庫欣綜合徵專家共識（2011年）［J］．中華內分泌代謝雜誌，2012，28（2）：96-102。
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編輯：徐少卿 審校：陳雪禮