▎藥明康德內容團隊編輯
今日，
Dunad Therapeutics公司宣佈，與諾華（Novartis）達成研發合作協議，將共同開發新一代口服靶向蛋白降解療法。
諾華生物醫學研究所（NIBR）總裁Jay Bradner博士在推文中說：“我們迫不及待地想要用這種化學來攻克嚴重疾病。”
Jay Bradner博士是蛋白降解領域的專家，他是專注於蛋白降解藥物開發的C4 Therapeutics公司的創始人之一，率領的NIBR團隊已經開發出數十個靶向蛋白降解化合物。那麼是什麼原因讓他看好Dunad的技術？
Dunad的獨特平臺
旨在開發激發特異性降解致病蛋白的單價小分子藥物，它們只需與靶標蛋白結合就能夠誘導它們的特異性降解。
目前，蛋白降解療法已經是新藥開發的熱門領域之一，不過很多蛋白降解劑是雙功能分子，它們的一端與靶標蛋白結合，另一端與泛素E3連線酶結合，將E3連線酶招募到靶標蛋白附近，給它們加上泛素的“標籤”，促進它們被細胞的溶酶體降解。PROTAC分子就是一類雙功能分子，多款PROTAC分子已經獲得臨床概念驗證。
不過這些
雙功能或者多功能分子因為包含了與多種蛋白結合的基團，通常分子量較大，化學設計較為複雜，而且可能難於穿過細胞膜進入細胞發揮作用。
單價蛋白降解劑的概念並不新穎，選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的開發已經有多年的歷史。此外，基因泰克（Genentech）公司近日在Cancer Discovery上發表的一項研究顯示，該公司靶向PI3Kα突變體的抑制劑inavolisib不但能阻斷PI3Kα的活性，而且促進PI3Kα的降解。進一步的研究發現，
導致癌症的PI3Kα突變會讓PI3Kα變得不穩定，加快它們降解的過程。而inavolisib與突變體的結合讓它們更不穩定，更容易被降解。
所以這一分子具有雙重作用機制，它可以阻斷野生型PI3Kα和PI3Kα突變體，同時還可以特異性降解突變體蛋白。
▲Inavolisib（GDC-0077）可以特異性降解PI3Kα突變體（圖片來源：基因泰克官網）
這些研究的重要性在於打開了靶向蛋白降解的新思路，那就是
靶向蛋白降解並不一定需要多功能分子。
基因泰克開發inavolisib的研究團隊負責人Steve Staben博士去年在Journal of Medicinal Chemistry上發表的文章描述了
39種單價靶向蛋白降解劑
。
與多功能分子相比，
單價蛋白降解劑的分子量更小，可能更容易穿過細胞膜，或者跨越血腦屏障，擴充套件可以被蛋白降解靶向的靶標型別。
Dunad公司的獨特平臺能夠對潛在單價蛋白降解化合物進行高通量篩選
，發現具有高度特異性的小分子。而且這一篩選手段並不拘泥於特定靶標型別。
根據合作協議，Dunad公司將為至多4個潛在靶標發現單價蛋白降解劑。諾華將提供靶標和配體方面的專業知識，獨特檢測和模型，並有權獲得這些專案的研發權益。Dunad將獲得2400萬美元前期付款和股權投資，以及研究經費。它還有資格獲得高達13億美元的里程碑付款。
Dunad公司聯合創始人兼首席科學官Patrick Gunning教授說：“我們很高興與諾華達成合作。這項合作強調了我們的平臺在開發下一代靶向蛋白降解療法方面的潛力。我們相信，使用單價小分子直接調節靶標蛋白，激發蛋白降解的策略，將顯著擴充套件靶向蛋白降解劑這一治療模式的應用範圍。”
參考資料：
［1］ Dunad Therapeutics enters Strategic Collaboration with Novartis to Develop Next-generation Oral Targeted Protein Degrader Therapies。 Retrieved November 2， 2021， from https：//www。prnewswire。com/news-releases/dunad-therapeutics-enters-strategic-collaboration-with-novartis-to-develop-next-generation-oral-targeted-protein-degrader-therapies-301413147。html。
［2］ On the hunt for monomeric degraders。 Retrieved November 2， 2021， from https：//cen。acs。org/biological-chemistry/proteomics/hunt-monomeric-degraders/99/i40
［3］ Song et al。， （2021）。 RTK-dependent inducible degradation of mutant PI3Kα drives GDC-0077 （Inavolisib） efficacy。 Cancer Discovery，DOI： 10。1158/2159-8290。CD-21-0072
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