2021 ESMO | EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制劑的心臟毒性，真實世界研究“大勢所趨”

2021-10-19由三度醫學發表于健康

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歐洲腫瘤內科協會-ESMO立足腫瘤學領域，體現了腫瘤心臟病學作為新興交叉學科在“交叉和進展”過程中的趨向，或者說學科融合狀態。針對ESMO涉及腫瘤心臟病學壁報和口頭報告摘要，三度醫學特邀

大連醫科大學附屬第一醫院腫瘤心臟病學團隊

進行解讀。

背景

儘管酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療帶來變革，但一些TKIs藥物可能導致心臟毒性。由於前期臨床試驗入組標準嚴格，因此亟需真實世界的研究資料來確定該類藥物的心臟安全性。本研究旨在比較真實世界與臨床試驗中心臟毒性的發生情況。本研究

分析了奧希替尼和克唑替尼治療後出現心臟毒性的患者是否符合其上市前臨床試驗的入組標準

。

方法

該回顧性研究納入2017-2019年期間英國皇家馬斯登醫院接受了至少一次TKIs處方的患者。心臟毒性的定義依據CTCAE V。5。

在PubMed、Science Direct和ClinicalTrials。gov資料庫對奧希替尼和克唑替尼以往已發表臨床試驗進行文獻回顧。

將真實世界研究中奧希替尼和克唑替尼治療後出現心臟毒性的患者與以往已發表臨床試驗的入排標準進行了比較，以分析真實世界研究和臨床試驗中心臟毒性發生率的差異。

FLAURA、AURA3、PROFILE1007和PROFILE1014研究均納入分析。

結果

18%（n=37/206）的患者出現心臟毒性。奧希替尼和克唑替尼的心臟毒性發生率分別為21。2%（7/33）和31。8%（7/22）。這些患者均不符合FLAURA和PROFILE1014研究的入組標準，而有4/7和5/7的患者符合AURA3和PROFILE1007研究入組標準。不符合入組標準的原因主要為之前接受過其他抗腫瘤藥物治療和存在其他疾病。

真實世界研究中奧希替尼和克唑替尼的心臟毒性發生率與FLAURA研究一致（20%，OR=1。04，P=0。09），但高於AURA3（9。8%，OR=2。5，P=0。07）、PROFILE1007（4。1%，OR=11，P

結論

儘管臨床試驗使該類藥物獲批上市，但仍需進行真實世界的研究以評估其真實的安全性和心臟毒性風險。心臟毒性發生的風險因素有待於未來進一步研究。

點評

過去十年來，以EGFR、ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）為代表的靶向藥物憑藉其高效低毒的優勢徹底改變了晚期NSCLC的治療格局，使得患者的療效和預後顯著改善，開啟了肺癌的精準治療時代。以往認為TKIs靶向藥物的作用具有選擇性，與傳統放化療相比能夠最大程度減輕對正常組織的損傷，理論上該類藥物心臟毒性的發生率更低。然而，應該注意的是，

靶向藥物的不良反應分為“on-target”和“off-target”，脫靶效應可能導致心血管毒性在內的不良反應發生

。

以往EGFR-TKIs和ALK-TKIs的上市前臨床試驗中心臟毒性的報道發生率較低，以QT間期延長多見，罕有致死性毒性發生。然而，這些臨床試驗的入組患者經過嚴格的入排標準篩選，排除了伴有基礎疾病或既往應用過其他抗腫瘤藥物治療的患者，無法體現真實世界中不良反應發生情況，其安全性仍有待於真實世界中的大規模驗證。近年來也可見致死性心肌炎、心衰和嚴重QTc延長的個案報道，這些病例警示臨床醫生需重視這些罕見的具有潛在致死風險的心臟毒性。真實世界研究是從傳統循證臨床科研以外的多個數據集中挖掘出資訊，採取非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究。真實世界研究的最大優勢在於它可以為真實臨床環境下藥品的有效性和安全性提供更多的證據，可以用來作為對上市前RCT研究的補充。本研究顯示真實世界中EGFR-TKIs和ALK-TKIs心臟毒性發生率高達18%，且絕大多數患者不符合以往已發表上市前臨床試驗的入組標準。這提示我們

臨床上在選擇TKIs的治療前應加強治療前基線心血管功能評估，治療期間嚴密監測隨訪，積極處理心血管基礎疾病，以早期預防和干預心血管毒性

。