全文速遞 | 免疫檢查點抑制相關心肌炎的心電圖特徵

2021-10-17由三度醫學發表于健康

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編譯：天津醫科大學第二醫院心臟科張楠劉彤教授

研究背景

免疫檢查點抑制劑（ICI）在顯著改善癌症患者生存獲益的同時，也帶來了多種不良反應。其中ICI相關心肌炎雖然發病率不高（0。09% ~ 1。1%），然而一旦發生患者死亡率較高（17% ~ 50%），顯著影響患者預後。因此，目前亟待構建ICI相關心肌炎的診斷及危險分層標準，從而早期發現ICI相關心肌損傷並及早進行防治。

12導聯心電圖是臨床上監測心臟毒性最簡便常用的手段，其中QRS波群時限和QTc間期是常規測量指標，QRS波代表心室除極，QTc間期代表心室復極。部分心臟疾病患者會出現以上兩個指標時限延長；反過來，這兩個心電指標時限延長也提示某些疾病發生高風險，例如QTc間期延長是惡性心律失常、心臟性猝死的獨立預測指標。但目前尚無研究關注QRS波群時限和QTc間期在ICI相關心肌炎中的應用價值。

2021年3月Journal for ImmunoTherapy of Cancer上發表一項研究，旨在

明確ICI相關心肌炎中QRS波群時限和QTc間期是否延長，以及這兩個指標是否與主要心血管不良事件（MACE）事件相關。

研究方法

研究共納入319例患者，其中病例組患者（n=140）來自於國際23箇中心，均於2013年11月至2019年4月間被診斷為ICI相關心肌炎；對照組（n=179）是同期於麻省總醫院接受ICI治療的非心肌炎患者。

該研究對兩組患者的重要心電圖引數（PR間期、QRS波時限、QTc間期）進行了多個時間節點的對比分析，包括ICI治療前、ICI治療中且心肌炎發生前、心肌炎發生時；此外還分析了上述心電圖引數與MACE事件之間的關係。

研究結果

①患者基線特徵：

病例組患者從接受ICI治療開始到發生心肌炎的中位時間為58天，其中65。0%的心肌炎病例發生在開始治療的前90天內。兩組患者中，最常見的癌症型別均為黑色素瘤，而腎細胞癌在病例組中更為常見（8。6% vs 2。2%， p=0。02）；其次，病例組中使用PD-L1抑制劑的患者顯著多於對照組（11。4% vs 2。2%， p=0。001），而使用PD-1抑制劑的則明顯少於對照組（87。1% vs 96。1%， p=0。005）；病例組中使用伊匹木單抗聯合納武單抗的患者顯著多於對照組（25。7% vs 11。2%， p=0。001）（表1）。

表1 患者基線資料

②心電圖引數特徵：

兩組患者在使用ICI之前的基線PR間期、QRS波時限、QTc間期均無明顯差異；開始使用ICI且未發生心肌炎時，上述心電圖引數在各組內與基線相比未發生明顯變化，且兩組之間亦無顯著差異。

病例組患者在發生心肌炎後，PR間期未見明顯改變（圖1A），但QRS波時限與基線使用ICI之前（110±22 ms vs。 99±20 ms， p=0。001）及使用ICI但未發生心肌炎時（110±22 ms vs。 97±19， p=0。009）相比，均顯著延長；其次，與使用ICI的對照組相比（93±19 ms），發生心肌炎時病例組的QRS波時限也明顯延長（p110ms（圖1B）。

與對照組相比，病例組發生心肌炎時的QTc-F間期（根據Fridericia公式校正的QT間期）顯著延長（435±39ms vs。 419±28ms， p=0。02）；病例組內，將發生心肌炎前後的QTc-F進行自身比較，結果無統計學差異（422±27ms vs。 435±39ms， p=0。42）；然而，對於QTc-B（根據Bazetts公式校正的QT間期），無論是與對照組相比（460±36ms vs。 440±28ms， p

圖1 PR間期、QRS波時限及QT間期變化箱式圖

③QRS時限診斷ICI相關心肌炎的敏感性和特異性

當截斷值為110ms時，QRS時限延長用於診斷ICI相關心肌炎的敏感性為48。6%，特異性為87。0%；當截斷值設定為130ms時，敏感性降低為16。4%，特異性升高為92。6%；受試者工作曲線下面積為0。73。QRS時限較基線延長10ms時診斷心肌炎的敏感性為51。7%，延長20ms的敏感性為31。0% ，延長30ms的敏感性為21。6%。

④ECG引數與左室大小及功能的關係

QRS時限延長與LVEDV增加之間存在顯著關係（Pearson相關係數r=0。32， 95%CI ［0。13- 0。49］， p=0。001），但與LVEF之間則無明顯關係。QTc-F間期與超聲測量的LVEF之間存在明顯的負相關（r=−0。20， 95%CI ［−0。36 to −0。02］， p=0。026），而與MRI測量的LVEF以及LVEDV之間沒有明顯關係（圖2）。

圖2 QRS時限及QTc間期與LVEF及LVEDV之間的關係

⑤QRS時限與MACE事件的關係

與正常的QRS相比，QRS延長（>110ms）與MACE事件之間存在顯著關係（HR， 3。28； 95%CI ［1。98 to 5。62］， p

圖3 QRS時限及QTc間期與MACE事件之間的關係

表2 QRS時限與MACE事件關係的多因素分析結果

圖4 各獨立MACE事件的發生情況

與正常的QRS時限相比，QRS>110ms可導致各獨立MACE事件（心血管死亡、心臟驟停、心源性休克、完全性傳導阻滯）的發生風險均顯著增加。

⑥QTc間期與MACE事件之間的關係

無論是在男性患者（HR 1。33， 95%CI ［0。70-2。53］， p=0。38）還是女性患者中（HR 1。48， 95%CI［0。61-3。58］， p=0。39），QTc-F間期延長與MACE事件之間均無顯著關係。而QTc-B則相反，對於男性患者來說，QTc-B間期>450ms可導致MACE事件的發生風險顯著增加（HR 2。81， 95%CI ［1。42-5。38］， p=0。002）；對於女性患者，QTc-B間期>460ms可導致MACE事件的發生風險顯著增加（HR 3。00， 95%CI ［1。08 to 8。32］， p=0。03）（圖3B，3C）。

研究結論

在ICI相關心肌炎中，QRS波群時限延長可導致MACE事件發生風險顯著增加，因此QRS波群時限有助於ICI相關心肌炎的診斷及風險分層。

編者評論

該研究發現，無論是與對照組還是與病例組自身比較，ICI相關心肌炎患者的QRS波時限均顯著延長，且>110ms的QRS波可導致MACE事件風險增加約3倍；其次，與QTc-F相比，QTc-B似乎與ICI相關心肌炎及MACE事件的關係更為密切。因此，

對於使用ICI的患者應當全程定期監測心電圖，早期發現心電圖的新發變化，尤其需要重點關注QRS波群時限，並結合其他指標如肌鈣蛋白、LVEF等，從而實現ICI相關心肌炎的早期診斷。

【參考文獻】

Zlotoff DA， Hassan MZO， Zafar A， et al。 Electrocardiographic features of immune checkpoint inhibitor associated myocarditis。 J Immunother Cancer。 2021 Mar；9（3）：e002007。 doi： 10。1136/jitc-2020-002007。