萬里，王雲，王庚（執筆人），江偉，羅豔，唐帥，公茂偉，馮霞，張孟元，郭永清，米衛東（負責人）
局麻藥在臨床應用的非常廣泛，使用者包括麻醉科醫師、其他專業醫師、牙科醫師和護理人員。雖然在預防、診斷和治療方面取得了很大進展，但區域性麻醉藥全身毒性（LAST）反應仍是臨床較常見的嚴重不良事件。其風險因素包括：患者自身因素、局麻藥中輔劑、阻滯部位、注射技術、局麻藥種類、局麻藥總劑量（濃度×容積）以及發現處理的及時程度［1］。LAST是區域阻滯麻醉中造成併發症和死亡的主要原因。美國麻醉醫師協會（ASA）公佈的一項資料顯示，LAST產生的索賠額佔區域阻滯麻醉相關死亡或腦損傷索賠額的三分之一［2］。因此所有實施區域性麻醉醫護人員均應具備防範意識，並接受相應防治的專業培訓。
需要強調的是，由於倫理原因，LAST相關臨床證據難以從臨床隨機對照研究（RCT）中獲得，故目前有關LAST處理意見的證據等級均非來自RCT的資料，但這些建議，仍是臨床實踐中應當遵循的處理原則。
一、流行病學
由於國內尚無相關資料庫用以統計LAST發生情況，目前資料資料均源於國外資料庫，發病率與國內臨床實際可能存有差異，但可供參考。
1、 發生率
由於資料統計時，各文獻分別將中樞神經系統興奮、輕度迴圈併發症、驚厥發作、心搏驟停或脂肪乳劑應用等、不同層次的毒性反應臨床表現作為診斷標準，導致了所統計的發生率各異。如果以驚厥發作或心臟驟停作為診斷標準，LAST發生率約為0。004%［3］，但這可能低估了它的發生率。眾多學者認為，手術當天使用脂肪乳劑，可作為資料庫提取這一診斷的標記。有證據顯示，如果將上述診斷標準均納入評判，周圍神經阻滯中LAST的累積發生率可達0。18％，同時可見脂質乳劑的使用頻率在不斷增加［4］，這說明臨床在處理LAST的初期症狀時，既已經在採取積極有效的治療方案。如果以此標準判斷LAST，重度併發症患者約佔20%，其中驚厥發作者為8。1％，嚴重的心臟併發症佔6。8％［5］。早期使用脂肪乳劑治療，可極大減少LAST相關死亡的發生［4］。而LAST的發生是否與患者與存在著基礎疾病有關，尚存在不同觀點［5，6］。
由於藥物、裝置及操作技術的不斷進步，以及規範化培訓的有效開展，儘管周圍神經阻滯的實施量逐年增加，但LAST事件的發生率卻逐年下降達10%［7］；而且，與硬膜外阻滯和周圍神經阻滯相關的LAST發生率均在逐年降低［3］。然而，由於存在驚厥發作、甚或心臟驟停風險，LAST防治仍應列為醫師教育培訓的基本內容［3］。
2、 局麻藥種類與LAST
常用局麻藥物全身毒性排序依次為，布比卡因、左旋布比卡因、羅哌卡因、利多卡因。布比卡因是全身毒性，特別是心臟毒性最高的局麻藥，並且最難進行藥物逆轉和復甦。需要關注的是，利多卡因和羅哌卡因具有相對較低毒性這一特性，容易使臨床產生麻痺心理，使得兩者佔總LAST總數的比例並不低，利多卡因達26%，羅哌卡因為21%［8］。故強調臨床使用各類局麻藥時，均應嚴格遵從劑量和安全操作流程指導。
3、 操作技術與LAST
臨床證據證實與發生率有關的臨床技術包括：
（1） 周圍神經阻滯與硬膜外麻醉
周圍神經阻滯時LAST發生比率更高，可達硬膜外麻醉的4～5倍［1］。
（2） 不同部位周圍神經阻滯
全肩關節置換術行神經阻滯LAST發生率為膝關節或髖關節置換手術的4倍 ［5］，說明肌間溝臂叢神經阻滯時局麻藥入血的風險更高。在小兒，陰莖神經阻滯具有較高風險，故強調安全最佳化的實施方案、藥物劑量和注射技術［8，9］。
（3） 超聲引導技術
與單獨使用神經刺激器引導比較，超聲引導可將LAST的風險降低60～65% ［7］。
（4） 單次注射與連續輸注技術
大多數LAST發生於單次大劑量注射局麻藥後，但是大約15%的LAST事件涉及連續局麻藥輸注，並且大多數出現於開始輸注後1至4天，通常會伴有一定的前兆症狀或血液動力學變化［8］，臨床需予以關注。
4、 實施人員與LAST發生
越來越多的LAST事件（約20%）發生在傳統醫院之外的醫療機構，如診所及體檢中心，其中有50%見於非麻醉醫師使用局麻藥［6，8］。20%的LAST事件涉及區域性浸潤麻醉，特別易發生於未經過麻醉培訓者應用該技術。類似情況還見於氣道內大量局麻藥的應用，或超量局麻藥面板塗抹後經皮吸收。與教學醫院相比，非教學醫院LAST的發生率約增加3倍以上［10］。這些均提示，系統的區域性麻醉藥使用規範培訓具有重要意義。
5、 兒科LAST
兒科患者LAST發生率為0。014～0。016%［11，12］，與小兒經導管連續局麻藥輸注技術相關的LAST發生頻率較高，達0。153% ［13］。小兒群體的LAST發病率低於成人，其原因可能是：①小兒區域阻滯多在全身麻醉下進行，增加了驚厥發作閾值；②局麻藥使用劑量較小；③術前較少存有合併症等。
二、發病機制
臨床常用局麻藥呈弱酸性，透過影響神經軸突的動作電位起到阻滯神經傳導的作用。局麻藥對脂質和水具有親和力，這種雙親性的化學特性允許這些局麻藥穿過細胞膜、細胞質和細胞內膜。
在正常情況下，局麻藥作用於細胞膜中的電壓門控離子通道，從而抑制鈉、鈣和鉀的轉運來阻斷神經傳導。透過涉及通道阻滯、代謝訊號傳導和細胞內能量抑制（即抑制線粒體氧化磷酸化）等複雜且廣泛的機制引起心臟的毒性反應，會抑制心肌收縮、減慢心臟傳導及降低外周血管阻力［14］。初始表現為血壓升高和心律失常，進而發展為傳導抑制和收縮力降低（心輸出量減少），導致心動過緩和低血壓。與其相似，中樞神經系統的毒性作用最初表現為精神狀態改變和/或輕微前驅症狀，例如感覺異常、耳鳴和躁動等，後進展為肌肉小抽搐、驚厥發作甚或昏迷。
局麻藥作用的心血管（CV）/中樞神經系統（CNS）比值，是指局麻藥導致心率失常劑量與導致驚厥發作劑量的比值，反應了藥物的心臟毒性。布比卡因的CV/CNS比值顯著低於利多卡因，表明前者更難以根據中樞神經中毒的先兆症狀來預判後續的心血管毒性反應；而且，布比卡因更易引起嚴重心律失常［15］。血漿濃度達到一定水平時，所有局麻藥都將產生嚴重的心肌抑制［14］。
三、預防
有效預防可降低LAST發生率和嚴重程度，最重要措施是臨床工作中細緻規範的操作，並且及時處理前驅徵象。預防的主要內容包括：①避免局麻藥的血管內注射；②減輕神經周圍軟組織對局麻藥的吸收；以及③提高醫務人員對LAST風險防範的意識。
1、識別高風險人群
LAST高風險人群包括：①低肌肉量，特別是新生兒、嬰兒和衰弱的老年人，研究發現大量吸收的局麻藥會儲存在骨骼肌中，因此肌肉質量低的患者發生LAST的風險較高；②心臟病患者，尤其是心律失常、傳導功能障礙、缺血性心臟病和充血性心力衰竭者；③肝功能不全；④代謝性疾病，尤其是糖尿病、異戊酸血癥、線粒體疾病和肉毒鹼缺乏症；⑤中樞神經系統疾病；⑥低血漿蛋白結合率者，如肝臟疾病、營養不良、嬰兒、孕婦；⑦實施筋膜間隙阻滯和廣泛區域性浸潤麻醉患者。
LAST在兒科和老年患者中發病率更高，且發生具有極端年齡的傾向性［6，12］。有資料證實，6個月以下嬰兒嚴重LAST發生率比其他兒童高6倍。除了較低的肌肉質量，嬰兒和新生兒還表現出較高的血漿遊離態局麻藥濃度［16］。
對於高風險患者，如高齡、有心臟傳導缺陷或有缺血性心臟病病史者，應減少局麻藥劑量。但是，與小兒不同，成年患者體重或體重指數與局麻藥血漿濃度並無相關性，因此目前尚無推薦意見來確定該減少多少劑量［17］；可以確定的是，減量應根據患者合併症情況，而不是單純依賴體重或體重指數。
表1 局麻藥全身毒性反應的危險因素［18］
2、限制局麻藥的攝取
避免直接向血管內注射局麻藥和減輕神經周圍軟組織對局麻藥的吸收可以最大程度地限制局麻藥的攝取。
（1） 避免直接向血管內注射局麻藥
最好透過超聲引導、合理地使用血管內標記物（腎上腺素）、每次給藥之間保持適當的時間間隔、以及透過針頭和導管注射試驗劑量的局麻藥以避免大劑量血管內注射的發生，尤其在下肢神經阻滯以及高危患者（例如血液迴圈較慢的患者）注藥的間隔時間應該更長。
（2） 緩解局麻藥的全身吸收
透過以下方法可以最大程度地緩解局麻藥的全身吸收：①識別延遲性局麻藥全身吸收可能性最高的區域阻滯技術；②使用腎上腺素延長藥物區域性吸收速度；③使用最低有效劑量的局麻藥；④使用超聲引導技術降低局麻藥的使用劑量［18］。同時應注意，不同團隊（如麻醉醫師和外科醫師）同時間段使用局麻藥時的劑量疊加。
以下措施可有效地限制局麻藥攝取：
① 超聲引導區域阻滯技術
超聲技術的引入，大大降低了周圍神經阻滯LAST的發生率。與神經刺激引導相比，超聲引導可減少周圍神經阻滯時血管穿刺的發生率［18］，減少了如中樞神經系統興奮、輕微心臟併發症、驚厥發作、心搏驟停的發生以及脂肪乳劑的應用；與體表定位技術相比，超聲引導可降低周圍神經阻滯LAST風險達65%［19］。
② 血管內注射標誌物的應用
在目前的各種方案中，只有芬太尼和腎上腺素較為符合理想的血管內注射標誌物標準，較為安全可靠。硬膜外麻醉時如果意外地將芬太尼100μg注入靜脈，已被證明能使分娩患者產生睏倦或鎮靜。10-15μg腎上腺素對檢測成人血管內注射具有良好的預測價值和80%的敏感性，如誤入血管，表現為心率增加≥10次/min，或收縮壓增加≥15mmHg；在兒科患者中，0。5μg/kg腎上腺素誤入血管則表現為收縮壓升高≥15mmHg［18］。
腎上腺素測試劑量在老年患者、鎮靜患者、β受體阻滯劑使用者和全麻患者作為血管內注射標記物並不可靠。腎上腺素在神經損傷中的作用也存在爭議，儘管在動物模型中已發現腎上腺素會加重局麻藥引起的區域性神經毒性，但在臨床上是否導致毒性增加尚不清楚。有研究指出，區域阻滯麻醉期間的驚厥的發生率與永久性神經損傷的發生率相似［20］。但值得注意的是，LAST直接導致的死亡會比神經損傷嚴重許多，故權衡利弊，推薦腎上腺素作為標記物的使用。
③ 試驗劑量和注藥間隔
即使採用經穿刺針頭和導管回抽的技術，仍有至少2%患者不能識別血管穿刺及血管內注射局麻藥［21］。因此，臨床提出了區域阻滯麻醉試驗劑量的概念：在麻醉開始時，先注射3-5ml（含腎上腺素）的試驗劑量局麻藥，並等待至少一個迴圈時間（15-30s），如果入血，腎上腺素將發揮心血管活性作用，表現為心率增快和血壓升高，下肢注射的迴圈時間比上肢注射要長。但是目前沒有臨床客觀資料和文獻支援這種做法，只作為推薦意見一直在臨床應用。反對意見認為由於注藥間隔使注射局麻藥的時間整體延長和暫停注射期間穿刺針前端移動的風險，會抵消試“注藥間隔時間”概念的潛在益處。
3、使用相對安全的局麻藥
理論上講，毒性較低的羅哌卡因或左旋布比卡因替代布比卡因可能會降低嚴重全身毒性反應的發生率，雖有報告資料不支援這一結論［9］，但可能與操作者在使用相對安全的局麻藥時給藥劑量會更大，以及操作可能相對會不規範有關係。合併缺血性心臟病、傳導缺陷或低心輸出量等疾病的患者局麻藥中毒風險顯著增大，即使僅使用羅哌卡因或左旋布比卡因也不能降低潛在心血管及中樞神經系統中毒風險。
4、新型局麻藥：緩釋布比卡因脂質體（Liposome Bupivacaine， LB）與LAST
布比卡因脂質體和LAST相關的資料有限，文獻報告劑量相關性心動過緩的發生率為2%-14%，說明布比卡因脂質體存在不良反應發生率，但絕非診斷LAST的依據［22］。由於該藥在美國使用僅有5年時間，已發表其在人體研究的資料僅有數千名患者，故目前尚無布比卡因脂質體與LAST相關的病例報導。脂質體制劑的局麻藥在藥理和化學動力學特性方面與傳統的局麻藥有很大不同。基於這些有限的資訊，建議對接受布比卡因脂質體的患者，在預防LAST發生方面給予與其他局麻藥相同的處理意見。目前中國市場還沒有緩釋的局麻藥脂質體。
5、降低新的區域阻滯技術實施時LAST發生的可能性
一些新的區域麻醉技術實施可能會影響LAST的發生機率，這些技術包括各種筋膜平面阻滯技術及區域性浸潤麻醉的實施。在麻醉學界，以筋膜平面為目標的區域阻滯新技術（例如腹橫肌平面阻滯、腹直肌鞘阻滯、腰方肌阻滯以及胸肌間隙阻滯）在不斷地發展；而在外科領域，區域性浸潤麻醉應用也在不斷地拓展，特別是在關節置換領域。很多病例報告記錄了接受筋膜平面阻滯［34］和區域性浸潤麻醉［35］的患者發生LAST，尤其是筋膜平面阻滯，發生LAST的風險較高；因為阻滯的筋膜平面內血管非常多，同時局麻藥的容積往往要求很大，而且這些阻滯技術常用於高危人群（比如兒童和產婦）。有作者提出降低筋膜平面阻滯LAST風險的策略：①使用腎上腺素減少局麻藥吸收［18］；②使用濃度較低的低心臟毒性局麻藥；③按肌肉重量計算劑量；以及④初始階段持續密切監測30-45min（因局麻藥血漿濃度的達峰時間往往為注藥後30-45min）［23］。
6、 注意識別LAST的早期症狀
在出現典型的驚厥發作和迴圈驟停之前，會出現一些中樞神經系統興奮的症狀，例如口周麻木、金屬味或聽覺的變化，也會表現為一些輕微的迴圈系統症狀，如高血壓或低血壓以及心電圖改變，早期發現症狀並及時進行處理是避免LAST嚴重後果的最有效措施。
表2 局麻藥全身毒性反應的預防［18］
四、臨床表現
LAST的嚴重程度取決於進入迴圈的遊離態局麻藥血藥濃度、注藥部位以及局麻藥種類。單次注射病例通常在注藥後1-5min內出現最初症狀，這表明即使在透過肺部清除後，供應大腦的動脈內仍含有足夠引起中樞神經系統毒性症狀的局麻藥劑量，當局麻藥誤入椎動脈後，即使很小的劑量在很短的時間內就會出現中樞神經系統毒性症狀。大約25%的患者在注射後5min以上才出現首發症狀（甚至有患者在60min後才出現症狀），提示醫生注意為患者注射潛在中毒劑量的局麻藥後要延長觀察時間［24］。
臨床LAST病例中，大部分僅出現輕微症狀，未發展成為中樞神經系統或心臟中毒反應。經典表現包括前驅的中樞神經系統（CNS）興奮症狀（輕微主觀症狀），如聽覺變化、口周麻木、口腔金屬味和興奮，然後發展為驚厥發作和/或中樞神經系統抑制（昏迷、呼吸停止）。在LAST中，心血管中毒表現往往發作在神經系統中毒症狀之後。如果是直接血管內注射（尤其是頸動脈或椎動脈注射）直接引發的LAST，可以繞過CNS的先兆症狀，迅速發展為驚厥抽搐，而後心臟興奮（高血壓、心動過速、室性心律失常）。隨著血藥濃度的增加，最終出現心臟抑制（心動過緩、收縮力下降、低血壓和心搏停止）。布比卡因的心臟毒性可能與驚厥發作同時發生，甚至先於驚厥發生［8］。在嚴重併發症病例報道中，45%只涉及中樞神經系統中毒症狀和體徵，而44%同時涉及中樞神經系統和心臟表現，報告的病例很少單純出現心臟中毒的症狀和體徵［6］。
臨床上LAST的表現有多種變異型別，包括髮病時間、最初表現和持續時間。僅有20%的病例會表現出聽覺變化、金屬味或中樞抑制等典型的前驅症狀［6］。大約40%的病例報告為非典型表現，主要表現在發作時間的多變性及臨床症狀的不典型性。從發作時間來看，典型的LAST，是在局麻藥血管內注射的即刻或1min內出現症狀和體徵，而目前多見是延遲到注射後幾分鐘至30min、甚至60min才出現症狀；隨著超聲引導技術、區域性浸潤麻醉技術、以及一些新的區域阻滯技術（如軀幹部阻滯，需要大劑量的局麻藥應用）的使用增加，和/或導管置入持續輸注局麻藥技術的使用增加，使得局麻藥累積導致血藥濃度過高而引發的LAST，比直接血管內注射引發的LAST更加常見。這種變化提示臨床醫生在注射潛在中毒劑量的局麻藥後，至少需要觀察患者30min。在症狀方面，有些患者僅出現心血管系統中毒症狀，而不出現前驅的CNS中毒症狀。其他非典型的臨床症狀包括延遲（>15min）出現的不明原因的興奮或中樞神經系統抑制，或不明原因的心血管功能抑制，例如進行性低血壓、心動過緩或室性心律失常［6］。
鑑於LAST的臨床表現多變，對LAST發生的高風險患者（術前合併心、肺、肝、腎、代謝或中樞神經系統疾病的高齡患者）、接受潛在中毒劑量的局麻藥並表現出非典型症狀和或其他症狀和體徵的患者，應予以高度警惕［11］。
表3 局麻藥全身毒性反應的診斷標準［18］
五、治療
LAST的治療方法不斷取得進展，越來越多的證據支援早期使用脂肪乳劑以降低嚴重併發症的發生率。特別強調呼吸道管理在LAST治療中的重要性。治療原則包括氣道管理、迴圈支援和進一步減輕局麻藥的全身毒性。
1。 氣道管理
與心臟停搏救治的傳統模式不同，LAST患者成功治療的關鍵，在於氣道通暢的維護與管理，透過立即恢復氧合和通氣來預防缺氧和酸中毒，可以阻止迴圈衰竭和驚厥的發展，促進復甦。
2。 早期使用脂肪乳劑
脂肪乳劑治療的建議：（1）目前的研究證實，在局麻藥血漿藥物濃度達到峰值初期使用脂肪乳劑，可以大大減輕臨床症狀並降低嚴重併發症發生率［25］，故建議LAST救治時，在氣道處理的同時，使用脂肪乳劑進行治療；（2）脂肪乳劑治療後，隨著時間的推移局麻藥可以再次重新分佈到迴圈中，因此建議嚴重LAST患者至少應繼續觀察12h；（3）證據表明長鏈脂肪乳劑比中長鏈脂肪乳劑治療效果更佳；（4）使用脂肪乳劑的初期，應快速提高血漿藥物濃度，推薦使用最低有效劑量和“BOLUS”推注，未來研究需探明脂肪乳劑快速輸注的副作用；（5）異丙酚不能替代脂肪乳劑治療，因其脂質含量較低（10%），並有直接心臟抑制作用［18］。
脂肪乳劑療法已被證實有助於促進復甦。最重要的機制是，其充當脂質包裹、從心臟組織內吸收脂溶性的局麻藥成分，並轉運到肝臟，從而改善心臟傳導、收縮功能和冠狀動脈灌注［26］。建議在局麻藥導致的心搏停止或嚴重心律失常或嚴重低血壓患者，脂肪乳劑給藥方案是50ml/min，直到心搏復跳和/或血流動力學穩定。根據FDA的建議，脂肪乳劑的最大使用劑量為12 ml/kg［18］，臨床上LAST復甦的總脂肪乳劑使用劑量通常要少得多（通常約為此極量的一半），應根據患者中毒徵象改善情況確定輸注方案，避免過量輸注引發的嚴重併發症。
3。 驚厥的處理
如出現驚厥應迅速控制，以防止繼發傷害，避免缺氧和酸中毒。苯二氮卓類藥物對心臟的抑制作用較弱，是治療驚厥發作的理想用藥。如果未備有此類藥物，可替代使用異丙酚或硫噴妥鈉，但需注意防治兩者的迴圈抑制作用，應控制用量，即使用最低有效劑量控制驚厥發作。如果上述措施後，驚厥反應仍持續存在，可在氣道保護充分的條件下，靜脈注射小劑量琥珀醯膽鹼或其他肌松藥；但需注意的是，肌松藥控制了肌肉強直收縮，但大腦驚厥波仍然在活動，驚厥發作和酸中毒仍是潛在的重要問題［27］。使用苯二氮卓類藥物控制驚厥發作後，進一步使用脂肪乳劑可以迅速降低局麻藥血漿藥物濃度，預防驚厥再次發作。
4。 心搏驟停的復甦
救治局麻藥引起的心搏驟停，需要快速恢復冠狀動脈灌注壓力，提高心肌收縮力，而組織灌注的改善還有助於清除心臟組織中局麻藥。維持心輸出量和保證組織氧供，對於酸中毒防治至關重要。LAST致心搏驟停或室顫的救治原則，與“高階心臟生命支援”中建議的心搏停止治療方法具有本質區別。標準劑量（1mg）的腎上腺素有助於恢復迴圈，並初步改善血壓，但會引起嚴重的心律失常和肺出血。在局麻藥誘導的心搏驟停的動物研究中，腎上腺素的治療效果比脂肪乳劑差，如果沒有脂肪乳劑的保護，即使是小劑量腎上腺素也會引起嚴重肺水腫和肺出血［28］；血管加壓素也可因肺出血而導致不良預後，因此不推薦使用血管加壓素［29］。推薦用於LAST心搏驟停救治的腎上腺素初始劑量為1μg/kg，應與脂肪乳劑聯合使用。對腎上腺素等治療無效的患者，可選擇體外迴圈作為替代療法，用致組織內局麻藥被完全清除［30］。
表4 局麻藥全身毒性反應的治療［18］
六、結語
LAST防治是臨床醫療安全非常重要的問題。由於局麻藥應用越來越廣泛、醫院外醫療機構局麻藥應用增多、非麻醉醫師較多地使用局麻藥物、以及某些醫師所具有的預防、診斷和治療這些併發症的能力不足等，使得嚴重毒性反應甚或導致死亡的LAST事件並非罕見。此外，症狀不典型或未被及時發現的LAST，也是發生嚴重合並症的風險因素。因此，臨床所有使用局麻藥的醫務人員，均應接受系統規範的培訓，掌握不同條件下局麻藥物使用劑量，並具備甄別敏感個體、準確觀察徵象、及時發現先驅症狀及迅速有效進行處理的能力 ［1］。模擬培訓和流程改進可以很好地降低LAST發生率，提升患者安全。需要強調的是，儘管LAST風險可以降低，但難以完全消除。故而，局麻藥物使用過程中，嚴格的管理、系統的培訓、充分的認識、完善的準備、規範的診治以及對嚴重LAST進行及時有效的救治，是解決這一問題的基礎，也是本共識所具有的意義所在。