近日，中國科學院深圳先進技術研究院生物醫藥與技術研究所研究員耿晉、博士後張一川和英國愛丁堡大學的Mark Bradley等探索了利用醫用放射治療X射線源啟用抗腫瘤前藥的可能性，並取得了一系列成果。研究結果以Switching on prodrugs using radiotherapy為題，發表在Nature Chemistry上，耿晉和張一川為論文的第一作者，耿晉和Mark Bradley為論文的共同通訊作者。
化療藥物經過長期發展，目前在癌症治療中佔據重要地位，然而，一些傳統化學治療藥物不能選擇性地殺死或阻止腫瘤細胞的增殖，相反，它們作用於包括正常細胞在內的所有組織和細胞，導致了化療的副作用。前藥（Prodrug）技術被認為是一種可有效解決該問題的方法，通常可透過化學合成或生物合成的方法將原型藥的活性位點進行修飾，使其失去藥理活性而轉化為低毒性或無毒性的前藥。當前藥到達腫瘤區域時，透過腫瘤微環境刺激或透過外界刺激將修飾基團解離，釋放原型藥分子，即可在保證對正常組織和細胞影響最小化的同時殺傷腫瘤，實現腫瘤精準治療的目的。
通常，用於啟用前藥的刺激可分為兩大類——內部刺激和外部刺激，其中，內部刺激主要包括腫瘤微環境中過表達的酶、較低的pH、較低的氧含量以及腫瘤細胞產生的氧化還原性物質等；外部刺激相對而言具有更高的時空可操控性，如光、超聲波、熱輻射以及合成分子注射等刺激能夠在指定時間、指定部位實現對前藥分子的高效啟用。
放射治療作為一種有效抑制腫瘤生長的治療手段，常與藥物治療聯合使用以治療晚期癌症。惡性腫瘤同期放化療（concomitant chemo-radiotherapy或chemoradiotherapy）源於綜合治療的理念，目前已成為一些臨床常見腫瘤的標準治療模式，用於延長患者生存期。然而，目前的聯合治療方法通常是利用化學藥物促進放射治療效果，但利用放射治療射線源（即X射線）作為刺激能量源啟用前藥的研究仍有限。但不難想象，如果將抗腫瘤藥物製成可透過X射線啟用的前藥，給藥後由於前藥本身的低毒性，則可有效降低其對患者產生系統毒性，在放射治療時，X射線針對腫瘤區域的輻射能夠啟用腫瘤區域內的前藥分子啟用其藥效，從而實現針對腫瘤的精準殺傷，並有效降低藥物分子對正常組織產生的副作用。
在課題研究初期，研究人員對數十種可能透過X射線實現化學結構轉化的潛在活性分子進行了大規模篩查，並且發現包括磺醯疊氮以及氟代芳基疊氮等幾類分子能夠在低劑量X射線輻射下高效轉化為對應磺醯胺和芳香胺。以此為基礎，研究人員進一步將這幾類活性基團引入抗腫瘤藥物中，製備合成了相應的前藥分子以及熒游標記物，並在細胞和動物層面上分別驗證了其藥理活性以及生物安全性。該研究構建的前藥分子相比於原型藥能夠在保持藥效的同時有效降低系統毒性，顯著延長了實驗動物的生存期。因此，該研究工作開創了一種全新的前體藥物設計方案，實現精準放化療結合治療，有望在未來人類對抗腫瘤的道路上發揮重要作用。
圖1。研究人員透過X射線輻射成功激活了香豆素類熒游標記物以及帕唑帕尼、阿黴素兩種藥物分子
圖2。（a）在X射線作用下前藥被有效啟用轉化為原型藥阿黴素，在（b）分子水平、（c）細胞層面、以及（d）動物模型上都驗證了前藥向阿黴素的有效轉化，（e）並且CK、CK-MB、及LDH等標誌物測試結果顯示前藥策略有效降低了阿黴素對小鼠產生的副作用