▎藥明康德內容團隊編輯
昨日，
衛材（Eisai）和百時美施貴寶（BMS）聯合宣佈，雙方達成全球性合作協議，共同開發和推廣靶向葉酸受體α（FRα）的在研抗體偶聯藥物（ADC）MORAb-202。
根據協議，衛材將獲得6。5億美元的前期付款和可達24。5億美元的里程碑付款。
葉酸受體α在多種腫瘤中高度表達
葉酸受體α（FRα）是葉酸受體家族的一員，它以高親和力與葉酸結合，導致它們被內吞攝入細胞內。FRα在胚胎發生中起到重要作用，不過在胚胎髮育階段以外，FRα在健康組織中的作用並不大。它的表達並不廣泛，而且輔助葉酸攝取的能力也不如其它的葉酸轉運蛋白。
FRα在多種實體瘤中高度表達。Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇綜述指出，
FRα在76-89%的上皮卵巢癌中高度表達，在35-68%的三陰性乳腺癌中高度表達。在腫瘤中的高度表達讓FRα成為引人關注的靶點。
而且，FRα介導的訊號通路能夠影響腫瘤細胞的分裂和遷移，因此
抑制FRα還可能產生一定程度的直接抗癌活性
。
▲葉酸受體α在多種實體瘤中高度表達（圖片來源：參考資料[5]）
MORAb-202：攜帶獨特載荷的ADC
MORAb-202由靶向FRα的單克隆抗體farletuzumab，透過一個能夠被酶降解的連線子，與衛材公司開發的抗癌藥物艾日布林（eribulin）偶聯而成。它的獨特之處在於
有效載荷艾日布林具有多重功能。
艾日布林是衛材開發的抗癌藥物，
它是一種微管抑制劑，能夠透過干擾微管的動態平衡防止細胞分裂，從而起到殺傷癌細胞的作用
。它目前在世界上超過75個國家獲得批准，用於治療乳腺癌。
在直接殺傷癌細胞以外，艾日布林還能對腫瘤微環境進行改造
，它一方面可以透過對腫瘤血管支配的重塑降低腫瘤微環境的缺氧狀況，另一方面能夠抑制上皮間質轉化（EMT）。EMT是加快腫瘤轉移和導致腫瘤耐藥性的一個重要過程。
▲艾日布林的作用機制（圖片來源：參考資料[4]）
艾日布林的這些特點讓它能夠增強ADC的“旁觀者效應”（bystander effect）
，這對提高ADC的抗癌效果非常重要。因為腫瘤中有些細胞並不會表達ADC靶向的靶標，那麼ADC不會被這些癌細胞吞噬，產生直接的殺傷作用。旁觀者效應指的是ADC攜帶的有效載荷在癌細胞內被釋放之後，還能夠進入周圍沒有表達靶標的癌細胞中，起到殺傷周圍癌細胞的作用。艾日布林的藥物特性讓它能夠最大化旁觀者效應。
▲MORAb-202的設計特徵（圖片來源：參考資料[4]）
在FRα低表達的臨床前癌症模型中，MORAb-202已經表現出顯著的旁觀者效應，能夠有效殺傷不表達FRα的腫瘤細胞。
▲MORAb-202在臨床前模型中表現出顯著旁觀者效應（圖片來源：參考資料[4]）
在今年的AACR年會上，研究人員公佈了MORAb-202治療FRα陽性實體瘤患者的1期臨床試驗結果，
在能夠接受評估的22名患者中，1名患者獲得完全緩解，9名患者獲得部分緩解，另有8名患者疾病穩定。
研究同時顯示，患者血清中的FRα水平與腫瘤縮小之間存在正相關關係。
其它靶向FRα的抗體偶聯藥物
MORAb-202以外，
ImmunoGen公司開發的mirvetuximab soravtansine已經進入3期臨床試驗階段
，作為單藥治療表達高水平FRα，對含鉑化療產生耐藥性的經治卵巢癌患者。在今年的ASCO年會上公佈的1/2期臨床試驗結果顯示，
它與Avastin聯用，在治療FRα高表達復發卵巢癌患者時達到64%的確認總緩解率，中位緩解持續時間為11.8個月，中位無進展生存期為10.6個月。
Sutro Biopharma公司開發的
STRO-002透過在靶向FRα的單克隆抗體中引入非天然氨基酸，能夠將有效載荷精準地偶聯在抗體的固定位置上。
這款在研ADC使用的有效載荷是一種海綿中的天然產物hemiasterlin的衍生物，它不但具有抑制微管的作用，而且可能在細胞死亡之後激發免疫原性反應。
▲STRO-002簡介（圖片來源：參考資料［6］）
在今年ASCO年會上公佈的最新1期臨床試驗結果顯示，STRO-002在治療平均接受過6種前期治療的難治性卵巢癌患者時，在31名可評估患者中讓1名患者獲得完全緩解，9名患者獲得部分緩解，18名患者處於疾病穩定狀態。
▲STRO-002的1期臨床試驗結果（圖片來源：參考資料［6］）
我們期待隨著抗體偶聯藥物技術的不斷進步，靶向FRα的抗體偶聯藥物能夠進一步在臨床試驗中證明它們的潛力。
題圖來源：Bioconjugator， CC BY-SA 4。0 ， via Wikimedia Commons
參考資料：
［1］ Eisai and Bristol Myers Squibb Enter Into Global Strategic Collaboration for Eisai’s MORAb-202 Antibody Drug Conjugate。 Retrieved June 18， 2021， from https：//investors。bms。com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Eisai-and-Bristol-Myers-Squibb-Enter-Into-Global-Strategic-Collaboration-for-Eisais-MORAb-202-Antibody-Drug-Conjugate/default。aspx
［2］ After Immunogen and Sutro， Bristol buys into the folate story。 Retrieved June 18， 2021， from https：//www。evaluate。com/vantage/articles/news/deals/after-immunogen-and-sutro-bristol-buys-folate-story
［3］ First-in-Human Phase 1 Study of MORAb-202， an Antibody–Drug Conjugate Comprising Farletuzumab Linked to Eribulin Mesylate， in Patients with Folate Receptor-α–Positive Advanced Solid Tumors。 Retrieved June 18， 2021， from https：//clincancerres。aacrjournals。org/content/early/2021/06/03/1078-0432。CCR-20-4740
［4］ Eisai Scientific Meeting 2019。 Retrieved June 18， 2021， from https：//www。eisai。com/ir/library/presentations/pdf/e4523_20190423。pdf
［6］ Sutro Biopharma Company Overview。 Retrieved June 18， 2021， from https：//www。sutrobio。com/wp-content/uploads/2020/12/SutroBiopharma_Corporate-Deck_6。1。21_Final-Website。pdf
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。