外傷性腦損傷(TBI)是導致人類傷殘與死亡的主要原因之一,可誘發中樞神經系統炎症反應,出現神經退行性病變。
創傷性腦損傷(TBI)是阿爾茨海默病(AD)最大的非遺傳、非衰老相關的危險因素。
目前TBI的治療主要集中在穩定患者和減輕症狀,目前還沒有專門針對腦損傷後導致神經退行性變的病理生理過程的藥物。
tau蛋白異常磷酸化是AD和其他神經退行性疾病形成的基礎。近年來發現TBI程序中也存在au蛋白異常磷酸化
。
說到TBI中tau蛋白異常,
不得不提到著名的華人科學家盧坤平教授
,他是哈佛大學醫學院終身教授,哈佛醫學院附屬Beth Israel Deaconess醫學中心轉化治療部創始人及主任,在2015年發表的文章中提到
TBI後12小時內大腦就會形成一種異常的磷酸化tau蛋白異構體,隨後破壞軸突微管網路和線粒體運輸,並導致細胞凋亡
。
臨床研究發現慢性外傷性腦病患者腦中tau蛋白賴氨酸(K)280位點乙醯化增加。由於TBI和AD之間的密切關係,tau蛋白的乙醯化水平增加可能是其神經系統病變的原因。
2021年5月13日
凱斯西儲大學精神病學系Andrew A. Pieper研究團隊在Cell雜誌上發表文章揭示了在TBI能夠誘匯出AD樣的tau蛋白乙醯化,降低這種異常的乙醯化發揮保護作用。
TBI後小鼠皮層和海馬tau蛋白乙醯化水平增加
研究人員發現在
腦損傷模型小鼠的海馬和皮層腦區存在tau蛋白乙醯化水平升高
,但是在下丘腦中並未觀察這種升高(在腦損傷中,下丘腦就像裝上了保護傘,免受損傷)。他們對9名AD患者的額葉皮層組織進行檢測,發現
存在TBI既往史的AD患者tau蛋白乙醯化水平升高。
體外細胞實驗發現tau乙醯化模擬物能夠誘導離體腦損傷模型細胞的大量凋亡。模擬tau蛋白乙醯化的突變小鼠中存在一定程度的軸突起始段變性。這就表明
tau蛋白乙醯化對神經元是有害的。
AD疾病中蛋白質乙醯化與GAPDH的亞硝基化有關,後者協同增強組蛋白乙醯轉移酶p300/CBP的活性和抑制組蛋白去乙醯化酶Sirtuin1(Sirt1)的活性,從而促進乙醯化。
他們發現腦損傷後GAPDH和Sirt1發生 S-亞硝基化。
連續腹腔注射GAPDH S-亞硝基化阻斷劑CGP3466B,能夠降低tau蛋白和p300/CBP乙醯化水平,阻止軸突起始段變性,修復腦損傷後的認知功能障礙
。此外,抑制p300/CBP乙醯化也能發揮類似於抑制GAPDHS-亞硝基化的作用。
研究人員發現在
TBI後野生型小鼠和敲除Tau蛋白的小鼠血清中均能檢測到tau蛋白乙醯化水平升高,在CGP3466B處理後血清中tau蛋白乙醯化水平降低
。此外,TBI患者血清中tau蛋白乙醯化水平也升高。基於上述結果,因此研究人員認為t
au蛋白乙醯化具有作為TBI後神經退行性變的血液生物標誌物的潛力。
總的來說,本文揭示了外傷性腦損傷中引起tau蛋白乙醯化的分子機制,在抑制異常的tau蛋白乙醯化能夠發揮保護作用。
【參考文獻】
1。Antibody against early driver of neurodegeneration cis P-tau blocks brain injury and tauopathy
2。Shin et al。, Reducing acetylated tau is neuroprotective in brain injury, Cell (2021),
https://doi。org/10。1016/j。cell。2021。03。032文中圖片均來自參考文獻
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