撰文：木下土 編輯：安非他命
在過去的幾十年中，新化學實體的發現管線主要是水溶性差的藥物，這些藥物的低水溶性是口服生物利用度的限制因素。科學界已經開發了許多技術來克服由於藥物分子水溶性差而面臨的挑戰，包括成鹽、微粉化、前藥、脂質製劑和固體分散體等等。
這些技術提高了藥物在胃腸道中的溶出速率，從而導致藥物在體迴圈中的吸收增加，並增加了生物利用度。然而，所有這些技術都存在一些限制。在這些方法中，
固體分散體被證明是最有效的方法。
固體分散體定義為一種或多種活性藥物成分（API）在惰性載體基質中的分散體。
近年來，人們更加關注無定形固體分散體。可以使用各種技術製備固體分散體，如噴霧乾燥、冷凍乾燥、熔融法、熱熔擠出和超臨界流體沉澱。
API的固體分散體表現出增強的溶出曲線，從而提高了生物利用度。
具有固體分散體的藥物溶出曲線由聚合物的性質及其在製劑中使用的濃度決定。製劑中超過一定濃度的親水性聚合物，可能會延緩藥物在固體分散體中的溶解度。
在過去的幾十年中，表面活性劑已單獨用於固體分散體或與聚合物材料結合使用。在固體分散體中使用表面活性劑，不僅提高了水溶性差的化合物的溶出速率，而且提高了物理穩定性。今日我們不妨深入瞭解一下表面活性劑這個“第三者”在固體分散體中的應用。
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表面活性劑分類
表面活性劑表現出一些表面或介面活性，並同時具有疏水（非極性）和親水（極性）基團的特徵結構。表面活性劑的極性基團具有對極性溶劑，特別是對水有很強的親和力，表現出
親水性
，而表面活性劑的非極性部分通常表現出
疏水性
。具有雙重親和力的表面活性劑稱為
兩親性表面活性劑
。兩親性表面活性劑在任何溶劑中都不會感到“自在”，無論是極性還是非極性，因為總有一個基團不喜歡溶劑環境。因此，這些分子確實具有遷移到介面或表面以自我定向的強烈趨勢。
根據其在水中的離解情況可分為四類：
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陰離子表面活性劑
陰離子表面活性劑在加入水中後，解離形成兩親性陰離子和陽離子。這些是最常用的表面活性劑，例子包括月桂基硫酸鈉（SLS）、烷基苯磺酸鹽等。
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陽離子表面活性劑
陽離子表面活性劑在水中解離形成兩親性陽離子和陰離子。由於它們具有良好的殺菌效能並且屬於季銨化合物，因此它們通常因其消毒劑和防腐劑的特性而被使用，如苯扎氯銨等。
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非離子表面活性劑
非離子表面活性劑在水溶液中不離解。這些比陰離子和陽離子表面活性劑的刺激性更小。親水區包含聚氧丙烯、聚氧乙烯或多元醇衍生物，疏水區包含飽和或不飽和脂肪酸或脂肪醇。最常用的非離子表面活性劑有泊洛沙姆、聚山梨醇酯等。
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兩親性離子表面活性劑
兩親性離子表面活性劑表現出陽離子和陰離子離解。這些表面活性劑性質溫和，根據水的pH值，它們可以是陰離子或陽離子或非離子的。烷基甜菜鹼即是兩親性表面活性劑的一個例子。
工業製藥中最常用的表面活性劑是SLS、泊洛沙姆和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS），通常稱為維生素E TPGS。
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表面活性劑在固體分散體中的使用
表面活性劑可以作為顆粒外賦形劑新增，也可以在固體分散體制造過程中在內部摻入。表面活性劑在顆粒外新增到固體分散體中，對藥物釋放的影響很小。然而，
當表面活性劑與固體分散體緊密混合時，即當表面活性劑、藥物和聚合物溶解在普通溶劑中並乾燥以產生固體分散體時，它們對藥物釋放顯示出積極的影響。
當表面活性劑摻入固體分散體時，加快藥物的釋放提高溶出，表面活性劑在溶出過程中保留在藥物附近，從而產生豐富的微環境，增加藥物溶解度。加入製劑中的表面活性劑可以透過形成團塊，並在藥物顆粒分散在溶出介質中時在藥物顆粒周圍形成疏水屏障，來防止藥物重結晶。但是，當表面活性劑與聚合物的相互作用較強，會與聚合物發生競爭關係，使用表面活性劑反而可能會將藥物從聚合物中排出，從而導致藥物重結晶，造成藥物體內生物利用度降低。
作為增塑劑熱熔擠出（HME）已廣泛應用於製藥行業。製造過程包括聚合物和API在各自的玻璃化轉變溫度下熔化，使用專門設計的螺桿配置進行劇烈混合，然後進行冷卻步驟，形成一種複合材料，其中藥物嵌入聚合物基質中。由於製造過程涉及加熱，通常會加入一種或多種增塑劑（通常使用表面活性劑），以促進熱處理並改變聚合物系統中的藥物釋放，以改變其機械效能和表面外觀。
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表面活性劑的選擇流程
圖1。 聚合物及表面活性劑篩選步驟，來源：參考文獻1
選擇合適的表面活性劑至關重要，因為它影響藥物在固體分散體中的溶解度和穩定性。使用solvent casting method篩選聚合物，使其在固體分散技術中具有潛在用途。篩選在96孔板中進行，其優點是需要少量藥物進行測試。透過將藥物和聚合物溶解在普通溶劑中，在具有不同聚合物濃度的96孔板中製備solvent casts，最後透過真空乾燥進行溶劑蒸發。用這種方法制備的固體分散體不能視為最終配方。
然而，這種製造過程模擬了固體分散體制備中使用的溶劑蒸發方法，是聚合物選擇的有效工具。該方法可用於96孔板溶劑澆注製備中，三元混合物固體分散體表面活性劑的選擇。圖1描述了固體分散體配方中表面活性劑的選擇方法，其將藥物、聚合物和表面活性劑的三元混合物，新增到具有不同濃度的聚合物和表面活性劑的96孔板中。製備solvent casts後，對其進行溶解度研究、差示掃描量熱法（DSC）和傅立葉變換紅外光譜（FTIR）測試，結果將有助於確定所研究藥物的表面活性劑選擇。
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阿斯利康的觀點
關於表面活性劑在固體分散體中的應用
圖2。 ASD系統中的新增劑，來源：參考文獻2
向固體分散體中加入表面活性劑不僅增加了藥物-聚合物的混溶性，而且減少了重結晶；它還提高了固體分散體的潤溼性，從而增加了溶解度並提高了物理穩定性。但是，表面活性劑作為新增劑，加入到聚合物和藥物體系中形成三元ASD系統，增加了聚合物和藥物二元系統的複雜性和潛在的不穩定性。篩選表面活性劑的過程，需要進行額外的試驗操作及相關表徵工作以驗證表面活性劑使用的必要性。
阿斯利康認為，除了表面活性劑在外的其他新增劑，如聚合物、脂質、糖類，這些新增劑的選擇，取決於API穩定性的需要或所需要的溶解度。如果ASD的開發是唯一製劑可用開發策略，需要在早期開發階段去有計劃地篩選新增劑。如果體內的暴露足以滿足需要，這不是常規採用的，可以在後續製劑開發階段再做考慮。
小結
無定形固體分散體的穩定性離不開聚合物的使用，兩者肝膽相照。表面活性劑作為“第三者”加入其中，希望其可以為二元體系的穩定性不足或者溶解度不足去雪中送炭，而不是第三者插足，造成對ASD系統的破壞。
表面活性劑的篩選需要按步驟進行，篩選到的表面活性劑是否可以完成使命，需要在體內外進行充分驗證，如溶解度、溶出、穩定性及生物利用度等維度。
參考文獻：
1。 Application of surfactants in solid dispersion technology for improving solubility of poorly water soluble drugs。
2。 Amorphous solid dispersions： Utilization and challenges in preclinical drug development within AstraZeneca。