據國際癌症研究機構（IARC）在 2021 年初發布資料，2020 年全球卵巢癌症患者新增 31 萬人，有 21 萬人死亡。
卵巢癌歷來是較難治療的癌症之一，易多次復發，死亡率非常高。
近日，Nature Cancer發表的一篇論文顯示，科學家們可能找到了一種治療卵巢癌的新方法。
該論文的共同作者 Alan D’Andrea 表示，過去幾年裡，他們在評估 PARP 抑制劑的抗性機制時，意外地發現新生黴素（novobiocin）能夠抑制卵巢癌腫瘤細胞生長。Alan D’Andrea 是世界排名第三的癌症醫院 Dana Farber 癌症研究所 Susan F。 Smith 婦女癌症中心主任，就在前段時間，他獲得了美國國家科學院院士稱號。
圖 | Alan D’Andrea （來源：OCRA）
新生黴素被發現於 1955 年，本來是用於治療感染，隨著更有效的抗感染藥物的出現，新生黴素也就退出了治療人類疾病藥物市場，轉而用於農場和水產養殖業。如今，
D’Andrea 團隊發現這種被淘汰的抗生素竟然能有效地殺死移植到小鼠體內的卵巢腫瘤，甚至能殺死那些來自對 PARP 抑制劑產生抗性的卵巢癌患者的腫瘤細胞。
PARP 抑制劑是針對 BRCA1/2 基因突變卵巢癌的靶向藥物，它可以透過合成致死效應特異性地殺死 BRCA1/2 基因突變的卵巢腫瘤細胞。
合成致死效應
即生物體內多個基因共突變時，會造成無法被機體調控機制修復的 DNA 損傷，進而引發細胞凋亡。但是腫瘤細胞的 DNA 受到損害時，它們有多達 6 種不同的方式來重新組合和自我修復。
圖 | PARP 抑制劑作用機制（來源：tebu-bio）
“如果一種腫瘤細胞失去了一種修復途徑，那麼它就會依賴其他修復途徑，這使它對任何針對其他修復途徑的藥物都非常敏感”，D’Andrea 介紹道，“等到腫瘤細胞適應另一種修復途徑，就對 PARP 抑制劑產生抗性，因此即使有了 PARP 抑制劑療法，卵巢癌依舊會捲土重來。我們需要新的藥物來克服腫瘤細胞的抗藥性，迫使腫瘤細胞進入第二種甚至第三種修復途徑，使癌細胞更難存活。
在 D’Andrea 博士的帶領下，研究團隊發現攜帶突變 BRCA1/2 基因的腫瘤細胞，其生長和存活極度依賴於一種
被稱作 POLθ 的 DNA 聚合酶
。而新生黴素能夠抑制 POLθ 的活性，達到消滅腫瘤細胞的目的。
進一步研究發現，
攜帶突變 BRCA1/2 基因的腫瘤細胞在獲得 PARP 抑制劑的耐藥性後仍然對新生黴素敏感。
這些初步結果發表在Nature Cancer上。
目前，Dana Farber 癌症研究所的同事們正在推進新生黴素治療卵巢癌的 Ⅰ 期臨床試驗，預計今年秋天開始招募病人。
耶魯大學醫學院的腫瘤學家和早期藥物開發專案的臨床主任 Joseph Paul Eder 表示，這是一項細緻、重要的工作，展示了這種藥物的工作機制，以及讓它重返市場的理由。他雖然沒有參與這項研究，但對即將進行的試驗充滿熱情，
並希望在耶魯大學設立一個試驗點來治療病人。
圖 | Joseph Paul Eder（來源：Yale School of Medicine）
Eder 積極的態度源於 30 年前留下的遺憾。
在上世紀 90 年代，Eder 已經發現新生黴素可以縮小小鼠的腫瘤，並組織過關於新生黴素抗癌潛力的臨床試驗。結果發現，這種抗生素可以縮小極少數患者的腫瘤，這些病人中大多數是患有轉移性乳腺癌的婦女。但當時 Eder 和該領域的其他人找不到原因，且臨床試驗中大多數患者對新生黴素治療沒有反應，因此，大家放棄了此項研究。
如今 “老藥新用”，D’Andrea 團隊離成功更近一步。
D‘Andrea 表示，新的臨床試驗將重點招募 BRCA 基因缺陷或相關 DNA 修復基因存在缺陷的卵巢癌患者，Dana Farber 癌症研究所已經申請了新的專利，以使用新生黴素治療 BRCA 相關的癌症。
參考資料：
https：//www。statnews。com/2021/06/17/scientists-unshelve-a-decades-old-antibiotic-to-fight-a-new-foe-ovarian-cancer/
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【往期】
