剷除鰲拜後，康熙大力整頓朝綱，懲辦貪腐，獎勵生產，大清朝一派欣欣向榮的景象。羽翼日漸豐滿的康熙將目光投向了南方的三股漢族藩王勢力。三藩勢力是在清朝入關之初形成的，是清政府重用明朝降將的結果。當年清軍入關時由於兵力不足，無法獨立完成統一大業，因此只能依靠明朝的降兵降將南征北戰。這些明朝遺將確實為大清立下了汗馬功勞。南方平定後，為褒獎有功之臣，順治帝論功封賞了三個藩王。他們分別是平西王吳三桂、平南王尚可喜和靖南王耿精忠。三個藩王中屬鎮守西南的平西王吳三桂勢力最大。西南地區精銳之師的將領大多是他的親信。吳三桂依仗自己引領清軍入關之功而驕縱無忌。他不僅掌握著雲貴地區的官吏任免權，還私自籌錢開礦山、設稅卡，實行地方保護主義。
而清政府中的許多官員由於畏懼吳三桂勢大，對他的所作所為敢怒而不敢言。康熙十二年（公元1673年），尚可喜以年老體衰為名請求告老還鄉，由兒子尚之信襲爵，有心打擊地方勢力的康熙準其退休，卻下旨廢除其藩王稱號並不準其子世襲爵位。這給同為藩王的吳三桂和耿精忠造成了巨大的心理壓力，於是二人假意聯名請求退休，意在探康熙口風，結果康熙大筆一揮就批准了，並派欽差大臣前去督促吳三桂儘快回老家養老。康熙的決定令朝中大臣為之膽寒，他們擔心康熙此舉會引起吳三桂的叛亂。有的大臣甚至提出殺掉提議削藩的官員，以安吳三桂之心。此時的康熙表現出了過人的膽識和韜略，他冷靜分析了局勢，認為既然吳三桂等人早有反心，那麼無論是否廢藩他都要反，因此必須及早剷除以絕後患，於是力排眾議，康熙帝下達削藩令。
吳三桂在廢藩令下達後惱羞成怒，他迅速發動叛亂，殺了康熙派去的欽差大臣、時任雲南巡撫的朱國治，並且公開打出反清復明的旗號，發動叛亂。吳三桂在西南地區苦心經營了十幾年，黨羽眾多，根基深厚，他反清復明的號召也是一呼百應，一些不滿清政府統治和渴望大明覆國的人紛紛投入叛軍旗下，其中許多還是握有兵權的清朝大員，如貴州提督李本深、雲南提督張國柱、湖廣總兵楊來加等。遠在福建的耿精忠也響應反清，只有尚可喜拒絕了吳三桂的起兵要求，宣佈繼續效忠清廷，但是他的兒子尚之信早已暗中與吳三桂勾結。尚可喜病逝後，其子尚之信立刻加入了反清陣營。在短短一年的時間裡，吳三桂就控制了雲南、貴州、四川、湖南等省。然而，就在叛軍勝利進軍的時候，吳三桂卻優柔寡斷起來，他沒有率軍北上。
因一愚蠢決定最終失敗，原來他居然企圖與清政府劃長江而治。吳三桂的保守給了康熙可乘之機，他利用吳三桂休兵整頓的機會，派兵火速進擊湖南和四川的叛軍，並以江西為根據地，派精銳部隊進攻耿精忠部，康熙十五年（公元1676年），耿精忠投降，不久後，廣東的尚之信也繳械投降。接著，康熙開始集中力量對付吳三桂。清軍與吳軍在湖南、湖北、江西等省進行了長期的拉鋸戰，由於康熙帝戰略部署得當，戰術運用靈活，清軍大舉進攻湖南，收復了大片失地。康熙十七年（公元1678年），已經成為強弩之末的吳三桂在湖南衡陽匆匆稱帝，圓了自己的皇帝夢。同年，吳三桂在憂鬱中死去，其孫吳世璠即位。此時的叛軍已經無力與清軍抗衡，且吳三桂死後，叛軍失去了主心骨，士氣十分低落，只能退守貴州。
為了加快平叛程序，康熙下令：脅從叛亂者，只要繳械投降，一律寬大處理，立功者，將功折罪，論功行賞。這項政策徹底瓦解了叛軍士氣，除少數堅持與清軍決戰外，大多數叛軍投降。短短一年多的時間裡，湖南、四川、貴州等地相繼被清軍收復。叛軍只好退到自己的大本營雲南昆明。康熙二十年（公元1681年），清軍兵分三路進攻雲南，不久，昆明城破吳世璠服毒自殺。至此，席捲十省歷時八年的三藩叛亂被徹底平定。清政府打破了藩鎮割據的局面，真正實現了關內的統一。此時，中國唯一沒有被清朝有效統治的區域只剩寶島臺灣。平定三藩之亂後，收復臺灣一事被清朝廷提上了日程。
在這裡有這樣一個疑問，為何安史之亂後唐朝由盛轉衰，而三藩之亂後清朝更加強盛？筆者認為，安史之亂摧毀了唐王朝的統治基礎，削弱了封建集權，為封建割據創造了必要條件。此後中央王朝對地方的控制力減弱，安史餘黨在北方形成藩鎮割據的局面，各自為政。唐王朝自盛而衰，從此一蹶不振。而清朝廷平定三藩之亂後，清除了地方割據勢力，避免了一次國家大分裂，有利於統一多民族國家的鞏固和發展。同時中央集權得到加強，提高了抗禦外敵的能力，因此三藩之亂後清朝更加強盛。