秦末的時候有兩個耿直兄弟，一個叫做周昌，一個叫做周苛，兩人都在劉邦手下任職。說起這兩個人，就不得不說他們的性格了，他們兩個人非常耿直，一個替劉邦守城寧死不降，戰敗後大罵項羽被殺，一個在劉邦成皇帝之後敢罵他是夏桀商紂。
劉邦剛剛起兵的時候攻打了泗水郡，而周昌和周苛當時在泗水郡做卒吏。等到泗水郡被劉邦攻破，周昌和周苛就投降了劉邦，跟隨劉邦一起反秦。秦滅之後，劉邦被項羽封為漢王，周昌成為了中尉，周苛則做了御史大夫。
後來楚漢之間發生了戰爭，劉邦趁項羽不在的時候偷襲了彭城。項羽看到彭城淪陷，馬上就領兵打了回來，劉邦大敗而逃，最後他歷經數次挫敗，終於逃到了戰略要地滎陽。可結果呢？項羽設計掐斷了劉邦的補給線，將其徹底圍困在了滎陽。
後來，劉邦聽從陳平計策，利用反間計逼走范增，然後在夜色和士兵的掩護下逃離了滎陽。但是在逃走前，劉邦卻讓周苛替他堅守滎陽，哪怕這座城早已朝不保夕。然而周苛誓死領命，堅持抵禦項羽的進攻。
沒有後勤補給，周苛如何抵擋項羽？最終滎陽城破，周苛被俘。項羽見周苛是個人才，就想著讓他做自己這方的將領，但周苛堅決不從，還痛斥項羽說：“你們這些人該早些投降漢王才是，否則，很快就要做俘虜了！”項羽聽後大怒，直接將耿直的周苛烹殺了他。
周苛是個堅貞不屈的人，周昌也同樣如此。周苛臨死前大罵過項羽，而周昌則在宮中大罵過已經是皇帝的劉邦。
有一次，周昌在劉邦休息時進宮奏事，正好撞見劉邦和戚夫人抱在一起纏綿。見到此情此景，周昌撒腿就跑。劉邦看周昌跑了，自己也趕緊就追。還是劉邦的體力好一些，最後成功逮到了周昌，並且騎在了他的脖子上。
捉住周昌之後，劉邦就問他：“你看我是什麼樣的皇帝？”周昌聽完後挺直了脖子，昂起頭對劉邦說：“陛下您就是夏桀、商紂一樣的皇帝！”劉邦聽後哈哈大笑，看出來周昌是個忠直的大臣，從此以後對他很是敬畏。
一段時間之後，劉邦想要更換太子，因為漢惠帝性格和自己太不相符了，反而是趙王劉如意更合自己的口味。但是換太子不是個小事情，滿朝文武都不同意，而周昌反對的最是激烈，他直接衝著劉邦喊：“我的口才雖不算好（周昌有些結巴），但我知道這樣做是不行的，陛下您雖想廢掉太子，但是我堅決不能接受您的詔令。”
周昌的反對雖然沒什麼效果，但是卻顯示出來他耿直的一面。雖然周昌在這件事上沒起到什麼作用，卻得到了呂后的好感。因為，周昌在爭辯的時候，呂后正好在東廂側耳偷聽，全程都被她聽到了。
最後，在張良等人的干涉下，劉邦改立太子的事情以失敗保重。改立太子失敗，劉邦開始擔心自己死後趙王會被呂后所害，於是就想找個人保護他。最後，在趙堯的舉薦下，劉邦選中了性格耿直又受到呂后敬畏的周昌，讓他做趙國的丞相，以此來保護趙如意。
劉邦死後，呂后果然想要謀害趙王，屢次傳喚劉如意進京。但是周昌知道呂后想害劉如意，於是讓劉如意推說身體不好，不能前往。呂后知道這是周昌在阻止，就派使者把周昌召進了京城。呂后見到周昌後並沒有殺他，主要是因為先前劉邦替換太子的時候周昌幫了漢惠帝。
趙國沒了周昌的阻撓，呂后順利將趙王劉如意召了過來。雖然漢惠帝想盡了辦法，但最後劉如意依舊沒有逃脫死亡的命運。而周昌雖然沒有受到呂后的懲罰，但是他畢竟是趙國的丞相，接受過劉邦的囑託卻沒有辦好，因此非常自責，直接稱病隱退了。
退隱之後，僅僅三年周昌就去世了。在這期間，周昌再也沒有去見過呂后。