為鼓勵創新藥研發和申報，提高申請人和監管機構溝通交流的質量和效率，加快創新藥上市程序，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了
《化學藥品創新藥上市申請前會議藥學共性問題及相關技術要求》
（見附件）。根據《國家藥監局綜合司關於印發藥品技術指導原則釋出程式的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予釋出，自發布之日起施行。
特此通告。
附件：化學藥品創新藥上市申請前會議藥學共性問題及相關技術要求
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國家藥監局藥審中心
2021年11月25日
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化學藥品創新藥上市申請前會議藥學共性問題及相關技術要求
一、前言
為鼓勵創新藥研發和申報，加快創新藥上市程序，《藥品註冊管理辦法》對藥品註冊過程中的溝通交流提出了相關要求，明確藥品註冊申請人（以下簡稱“申請人”）可以就重大技術問題與藥品審評中心進行溝通交流。
新藥上市申請前會議（Pre-NDA 會議）是藥品上市許可申請前的重要溝通交流會議。申請人在提出 Pre-NDA 會議申請時，需明確會議目的、提出具體的溝通交流問題、充分準備資料和研究資料，以解決 NDA 申報前存在的關鍵技術問題。為提高申請人和監管機構溝通交流的質量與效率，聚焦亟待解決的問題，本技術要求總結了化學藥品創新藥 Pre NDA 會議藥學共性問題及一般性要求，供申請人參考。
應用本技術要求時，請同時參考國際人用藥品註冊技術要求協調會（ICH）相關指導原則。
本技術要求僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本技術要求中的相關內容將不斷完善與更新。
二、總體考慮
申請人應對創新藥研發和註冊申報承擔主體責任。在上市申請前，應基於法律法規和現有科學認知，參照相關技術指導原則或其他科學、適用的評價方法和技術要求，對藥物安全性、有效性和質量可控性進行評估，並按要求整理相關研究資料。
藥學研究伴隨臨床試驗的進展不斷推進，申請人應不斷累積對產品關鍵質量屬性的認知和生產經驗，結合臨床試驗程序制定合理的藥學研究計劃。特別注意藥學重大變更應儘量在關鍵臨床試驗開始前完成，如關鍵臨床試驗結束後發生重大藥學變更，可能影響藥品的註冊程序，需慎重考慮。在不同研究階段，申請人可透過新藥臨床試驗申請前會議（PreIND 會議）、新藥Ⅱ期臨床試驗結束（EOP Ⅱ）/Ⅲ期臨床試驗啟動前會議（Pre-Ⅲ期會議）等溝通交流途徑解決臨床試驗期間藥學相關問題。申請人應結合臨床試驗程序對申報資料進行整體評估，在確認已有研究資料可以支援產品上市申請（NDA）後，提出藥學專業 Pre-NDA 會議申請。
Pre-NDA 會議藥學專業重點討論支援新藥上市申請藥學相關的關鍵技術問題。申請人可參照藥品上市相關指導原則及本技術要求相關內容，結合對藥品研發和生產的理解及質量控制的需要，提出具體的溝通交流問題。
對於適用藥品加快上市註冊程式的創新藥，也需符合上市申請藥學相關技術要求。
三、共性問題
（一）關於原料藥合成起始原料選擇
共性問題：
起始原料選擇依據不充分；部分品種申報路
線過短，起始原料選擇不合理。
一般性要求：
原則上申請人應在關鍵臨床試驗啟動前參照 ICH Q11 及其問答（Q&A）等指導原則合理選擇起始原料，及時與監管機構進行溝通，結合對生產工藝的理解合理確定GMP 條件下的生產步驟，儘早確定起始原料。
（二）關於原料藥藥學變更研究
共性問題：
未充分評估原料藥生產場地、生產工藝等藥、學變更對產品質量的影響。
一般性要求：
參照《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥、學變更技術指導原則（試行）》等相關指導原則開展臨床試驗、期間的藥學變更研究，並詳細彙總歷史批次（包括動物安全性試驗批、關鍵臨床試驗批、註冊批、工藝驗證批等）的生產資訊和質量研究資料，充分評估變更前後產品質量的可銜接性。重點關注相關變更對產品雜質譜、晶型、粒度及粒度分佈等關鍵質量屬性的影響，合理論證變更的可行性。如變更可能影響製劑的關鍵質量屬性，應進一步考察製劑的質量變化情況。
（三）關於原料藥有關物質研究和控制
共性問題：
原料藥雜質譜分析不充分；有關物質分析方法檢出能力不足；雜質控制及限度制定依據不充分。
一般性要求：
參照 ICH Q3A 等相關指導原則進行雜質研究，全面分析雜質的來源，進行清除、轉化研究，合理制定控制策略，提供完整的雜質譜研究資訊和資料。
應對加速和長期試驗中超過鑑定限的降解雜質進行歸屬研究，關注影響因素試驗條件下降解雜質的研究，增強對降解途徑的理解。
如生產工藝發生變更，應分析研究可能產生的新雜質，考察有關物質方法的適用性。有關物質分析方法應充分驗證，合理選擇雜質定量方法，例如，應評估外標法、加校正因子的自身對照法等定量方法，考慮雜質對照品製備的難易程度和持續提供情況，主成分作為對照的合理性等。根據 ICH Q3A 等相關指導原則合理設定雜質限度，限度的制定需有動物安全性試驗依據，必要時應重新進行動物安全性試驗。
（四）關於致突變雜質研究
共性問題：
對原料藥和製劑的潛在致突變雜質評估、研究不全面，控制策略不完善。
一般性要求：
參照 ICH M7 和 S9 進行致突變雜質研究並制定合理控制策略。雜質評估應全面，包括工藝路線中起始原料、中間體、反應副產物、溶劑或試劑等可能存在的工藝雜質、降解雜質（包含製劑中新增降解雜質）等。除已有充分毒性資料的雜質可依據參考文獻得出結論外，請注意文獻檢索、資料庫檢索等不能簡單代替軟體評估。針對致突變雜質必要時應探索建立科學合理的檢測方法，方法的靈敏度應與檢測目的、所論證的雜質限度相匹配。應提供風險控制策略及限度制定依據。
（五）關於原料藥質量控制專案
共性問題：
原料藥質量標準控制專案不全面；限度制定不合理或限度制定依據不充分。
一般性要求：
參照 ICH Q6A 等相關指導原則制定產品質量標準。根據原料藥結構型別、關鍵質量屬性建立原料藥質量標準，需關注的控制專案包括晶型、成鹽比例、粒度及粒度分佈、有關物質、異構體雜質等。
限度制定應參考歷史批次的檢測資料，包括動物安全性試驗批、關鍵臨床試驗批、註冊批、工藝驗證批等，並參考穩定性研究資料。
（六）關於製劑變更研究
共性問題：
關鍵臨床試驗期間或結束後對製劑處方、生產工藝等進行變更且相關藥學研究不充分；未充分評估變更對製劑質量的影響；未進行必要的對比橋接研究。
一般性要求：
建議在關鍵臨床試驗啟動前確定處方、生產工藝等。在關鍵臨床試驗期間或結束後發生藥學變更的，參照《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》等相關要求開展藥學變更研究。應明確關鍵臨床批與註冊批處方、生產工藝等的差異，並充分評估所發生的變更對製劑質量、療效的影響，開展相應的變更研究，必要時需考慮進行製劑體內橋接研究。
（七）關於製劑降解雜質研究
共性問題：
製劑降解雜質研究不充分；降解雜質分析方法檢出能力不足；雜質限度制定依據不充分。
一般性要求：
參照 ICH Q3B 等相關指導原則進行降解雜質研究，建議結合原料藥降解雜質研究、製劑處方及生產工藝等研究情況，對製劑加速和長期試驗、配伍穩定性試驗中超過鑑定限的降解雜質進行歸屬研究。關注影響因素試驗條件下降解雜質的研究，增強對降解途徑的理解。
如處方和/或生產工藝發生變更，應分析研究可能產生的新雜質，考察有關物質方法的適用性。有關物質分析方法應充分驗證，合理選擇雜質定量方法，例如，應評估外標法、加校正因子的自身對照法等定量方法，考慮雜質對照品製備的難易程度和持續提供情況、主成分作為對照的合理性等。
根據 ICH Q3B 等相關指導原則合理設定雜質限度，降解雜質限度的制定需有動物安全性試驗依據，必要時應重新進行動物安全性試驗。
（八）關於製劑溶出、釋放研究
共性問題：
溶出或釋放檢查方法建立依據不充分，對檢查方法的區分力研究不足；溶出度或釋放度限度制定不合理。
一般性要求：
根據製劑特性和質量控制的需要，參照 ICH Q6A、《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》等相關指導原則研究制定溶出度或釋放度檢查方法和限度，注意進行方法區分力研究，關注處方、生產工藝、輔料、原料藥粒度和晶型等的影響。
根據關鍵臨床試驗批、註冊批、工藝驗證批等的溶出度或釋放度資料，結合生物利用度研究批次的溶出度或釋放度資料（如適用），建立合理限度。
（九）關於製劑質量控制專案
共性問題：
製劑質量標準控制專案研究不全面；質量控制專案限度制定不合理或限度制定依據不充分。
一般性要求：
參照 ICH Q6A 等相關指導原則確定質量控制專案。應充分重視藥物質量資料的積累，根據製劑特性對可能影響臨床安全性、有效性的質量屬性進行全面評估和監測，例如製劑降解雜質、溶出度、元素雜質等，積累動物安全性試驗批、臨床批（尤其是關鍵臨床批）、註冊批、工藝驗證批等資料，為 NDA 申報質量標準制定提供依據。
（十）其他製劑相關問題
共性問題：
如注射劑塑膠元件相容性、包裝系統密封性研究，洋蔥伯克霍爾德菌等未進行研究或研究不充分。
一般性要求：
對於注射劑，需參照《化學藥品注射劑生產所用的塑膠元件系統相容性研究技術指南》、《化學藥品注射劑包裝系統密封性研究技術指南》等開展相關研究。
對於吸入、口服、黏膜、面板和鼻腔給藥的水溶液非無菌製劑，一般應參照相關技術要求對洋蔥伯克霍爾德菌進行研究，制定相應的控制策略。
參考文獻
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END
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