付迎新
主任醫師
懷柔醫院兒科執行主任，主任醫師，從事兒科臨床工作 27 年。北京醫學會兒科學分會委員，北京醫學會變態反應學會委員，北京中西醫結合學會委員，首都醫科大學兒科學系委員，中國醫師協會新生兒科醫師分會專業協同委員會委員，北京醫學會早產與早產兒醫學分會第二屆委員會委員，懷柔醫學會兒科專業組組長。
腸道菌群目前被認為與幽門螺旋桿菌相關性胃炎、非酒精性脂肪性肝病、代謝性疾病、肝硬化及肝衰竭、膽道疾病、抗生素相關性腹瀉、炎症性腸病等多種疾病相關，益生菌的使用也越來越普遍［1］。所謂益生菌，是指單獨或混合的活微生物製劑，當服用足夠劑量時，可以透過改善腸道菌群的特性來幫助人體恢復健康［2］。那麼市場上那麼多益生菌，有哪些區別？
劑型不同，按需取用
生產益生菌產品需要先培養益生菌，離心獲取菌體，再透過凍幹或噴霧乾燥獲得菌粉，隨後透過乳化、凝聚等工藝製備各種劑型產品［2，3］。
未封裝的益生菌在加工和儲存過程中可能會暴露於高溫，低 pH 值、高滲透壓和高水平的氧氣中，對其存活造成影響。益生菌進入人體內後存活與否，還受到胃酸和腸道膽汁鹽的影響［2］，需要合理的封裝技術以保證益生菌的存活。有研究指出，加拿大當地僅有 10% 的益生菌製劑可在進入胃腸道後存活［4］，所以選擇合適的劑型非常重要。
無論國內外，益生菌產品製劑多采用膠囊劑型封裝技術，其次為顆粒劑或散劑，片劑較少［3，5］，這與相關製備工藝的難度有關。國外學者的研究已開始嘗試運用功能性聚合物幫助製造益生菌片劑，以改善益生菌的使用效果、穩定性和存活率［5］，但其是否已在國內進行大規模工業化生產尚未見報道。
2016 年，美國胃腸病學家最為推薦的益生菌封裝技術仍然是非腸溶性膠囊（non-enteric capsule）［4］。國內上市的雙歧桿菌三聯活菌膠囊說明書也指出，在服用膠囊後，所含三種有益菌可以迅速地到達腸道並定植，第二天即可從服用者糞便中檢出目的菌，第三、四天菌量達到高峰，第八天維持正常［6］，提示這種膠囊製劑保證了益生菌可在胃腸道記憶體活。
對於無法吞服膠囊的嬰幼兒，只能選擇顆粒劑或散劑，此時需要關注藥物輔料對益生菌的作用。有研究指出，將益生元菊粉，低聚果糖和富含低聚果糖的菊粉作為益生菌的封裝劑，有助於提高儲存過程中雙歧桿菌的存活率［2］，國內上市的雙歧桿菌三聯活菌散也在輔料中加入了低聚果糖［7］，可能也是出於提高益生菌存活率的考量。
菌種區別，優選原籍活菌
2020 年版中國微生態調節劑臨床應用專家共識［1］指出，益生菌製劑應該符合在使用和儲存期間具有活存能力的要求，還必須對宿主產生有益的作用，無毒無害安全且無不良反應。也就是說，死菌製劑不能被稱為益生菌，也要慎選可能產生不良反應的益生菌。
按腸道菌群菌株的來源和作用方式，可以將益生菌分為原籍菌、共生菌和真菌［8］。目前國內獲批的益生菌包括乳桿菌屬（如短乳酸桿菌）、雙歧桿菌屬、腸球菌屬（如糞腸球菌）、鏈球菌屬、芽孢桿菌屬、梭菌屬（如酪酸梭菌）、酵母菌屬（如布拉氏酵母菌）［1］。其中前三類多為原籍菌，也即是胃腸道微生物群的基礎構建者，菌種相對固定，相伴人體終生，密度高，發揮著促進維生素、蛋白質合成及吸收，輔助消化，防止條件致病菌侵襲人體，促進免疫功能成熟等有益作用［9］。共生菌來源於腸道外，可以與原籍菌共生，並促進原籍菌生長，常見的包括芽孢桿菌、酪酸梭菌、枯草桿菌等。真菌主要是指布拉氏酵母菌，也被應用於腸道菌群失調的治療，為非原籍菌且具有一定流動性，在多種條件因素下可能存在引起真菌血症的風險［10］。
基於原籍菌的眾多有益生理作用，目前專家共識傾向於將原籍菌作為益生菌的優選。例如中國消化道微生態調節劑臨床應用專家共識（2016 版）就指出，選取乳桿菌、雙歧桿菌等人體原籍菌治療腸易激綜合徵較為安全有效，根據患者病情適當調整劑量可達到治療緩解疾病目的［11］。
複合菌種對比單一菌種，誰更強？
雖然目前學界多認為，很難評價多種菌製劑與單一菌製劑的優劣，尚無證據證明多種益生菌聯用較單一藥物具有更好的臨床效果［12］。但也有理論認為，複合菌種在人體微生態環境中具有更大的緩衝能力和環境適應能力，因其可保持穩定而較單一菌種具有更大的應用優勢［13］。
近年來，有更多的研究結果支援了複合菌種的優勢。例如一項動物研究應用了由雙歧桿菌、乳桿菌、乳球菌等 14 種益生菌組成的複合菌種，評估其對肥胖症的療效，發現與單一菌種相比，複合菌種可顯著降低肥胖症的發病率，並可改善血脂水平［14］。研究者認為，複合菌種的相互作用使其可以共享不同代謝產物，影響不同受體，併產生多種活性化合物，發揮大於單一效應的整體協同作用。另一項中國學者的薈萃分析［15］發現，與單一菌種相比，組合補充不同益生菌可以更好地降低 2 ~ 3 期壞死性小腸結腸炎及死亡風險，且此獲益在亞洲人群中更明顯。
進一步的機制學分析［16］提示，當在大約相等的生物濃度下進行測試時，可以發現混合益生菌比其單一組分更有效地抑制病原體。這表明在減少感染（例如胃腸道感染）方面，使用複合菌種可能更有效，因其可以提供更廣泛的抑菌作用。此外，混合應用長雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌時，顯示出了較其中單一菌種更強的革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及念珠菌抑制活性，提示此複合菌種可作為胃腸道及泌尿道感染的預防和治療方法［17］。
以上新證據均提示，與單一菌種相比，複合菌種可能具有更強的抑菌作用，更多的活性化合物，更多的整體協同作用。目前市場上，也有此類複合原籍菌種製品選擇，例如雙歧桿菌三聯活菌膠囊/散，構成了不同條件下都能生長、作用快而持久的聯合有益菌群。除用於治療常見的由腸道菌群失調引起的腹瀉［18］、消化不良、便秘［6，7］等疾病外，近年也有學者將其用於等新生兒膽汁鬱積症、術後譫妄等多種疾病的治療［19，20］，獲得了良好的療效，且藥物的安全性良好，未見明顯不良反應［6］。
總 結
綜上所述，益生菌的菌種、劑型、輔料等對益生菌的療效影響很大，建議選擇益生菌的時候，從單一或者複合菌種、原籍菌或非原籍菌、膠囊或散劑、輔料等多個維度綜合考慮。期待有關複合菌種優勢的諸多新證據的發表，也讓我們更有證據、更有信心用好複合菌種益生菌製劑。
參考文獻：滑動檢視全部
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