2021，病友們迎來了更多的希望！在剛剛落幕的世界肺癌大會上，新一代廣譜抗癌藥TPX-0005的資料一公佈，就引起了巨大的轟動，成為了會議最大的亮點之一，同時癌友圈中刷屏。因為這款新藥對於特定突變的ROS1陽性患者，客觀緩解率達到了91%，創下了新的最高紀錄，並且超越了“治癒系”抗癌藥恩曲替尼，或將成為下一個抗癌“傳奇”！
Repotrectinib創下客觀緩解率91%新紀錄！
Repotrectinib（瑞波替尼，代號TPX-0005，下文統一用Repotrectinib）是近兩年及拉羅替尼和恩曲替尼後，又一熱門的新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可有效靶向作用於ROS1和TRK A/B/C，對於未使用過靶向治療或已經使用過靶向治療的患者均有治療潛力。在體外和體內的臨床試驗證實，Repotrectinib的抗ROS1能力可以達到恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）和克唑替尼的
90倍
以上！
在此前公佈的2期研究TRIDENT-1的中期資料顯示，對於初治的ROS1陽性非小細胞肺癌，客觀緩解率高達
86%
！基於此，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予其突破性治療指定稱號，有望加快對Repotrectinib的審批上市。
在本次世界肺癌大會上，Repotrectinib更新了代號為TRIDENT-1的I/II期研究中，針對初治的ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者佇列中期資料，結果非常振奮人心！
第2階段確認的客觀緩解率
93％
；合併階段1/2確認的客觀緩解率為
91％
。
大約40名ROS1陽性TKI初治非小細胞肺癌患者現已納入1/2 TRIDENT-1研究階段。
截止到2020年12月31日，TRIDENT-1中期資料分析包括了這項研究第1階段和第二階段進行了2次基線後掃描的22例ROS1陽性的初始非小細胞肺癌患者接受TPX-0005之後的客觀緩解率，另外還包括185例來自I期和II期部分患者的安全性分析。
客觀緩解率（ORR）：
在第二階段治療的15位患者中，有14位患者響應，臨床確認的客觀緩解率（ORR）高達
93％
。另1名無反應者仍在治療中，處於病情穩定狀態，腫瘤縮小了13％。值得一提的是，其中一名患者出現
完全緩解
，這意味著影像學檢查證實病灶已經完全消失！
階段1/2合併的22名患者中，有20例患者響應，臨床確認的客觀緩解率（ORR）高達
91％
，再次超越了之前86%的記錄。
治療持續時間：
在I期部分給藥等於或高於II期部分劑量的7例患者中，治療持續時間為10。9至37。3個月，中位數為30。9個月，其中4例患者的治療時間超過30個月。
安全性：
在研究的I期部分和II期部分治療的185例患者中，repotrectinib的耐受性普遍良好。治療相關不良事件（TRAE）多為1級或2級，無4級或5級。
這些據證實，repotrectinib有可能成為ROS1陽性，初治的晚期非小細胞肺癌患者的最佳方案！
初識Repotrectinib（代號為TPX-0005）
Repotrectinib（瑞波替尼，代號TPX-0005）是美國TP Therapeutics公司研發的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，也是新一代的廣譜抗癌藥，臨床證實其抗ROS1能力可以達到克唑替尼和恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）的90倍以上！抗TRK的能力是拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的100倍！
這款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制劑，是一種經過特殊設計的低分子量大環TKI，具有高度選擇性，對ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能夠克服臨床中出現的所有已知ALK，ROS1和NTRK耐藥問題。
它長這個樣子：
▲Repotrectinib的分子結構式
實際上，對於具有ALK，ROS1或NTRK1–3重排的患者來說，近年來上市的多款靶向藥物如克唑替尼，布加替尼，勞拉替尼，恩曲替尼，拉羅替尼已經讓生存期顯著延長，但是靶向藥無法避免的問題就是出現耐藥，出現新的突變。比如，在ALK重排的患者中使用艾樂替尼和色瑞替尼治療後，大約三分之一的患者出現ALK G1202R。在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治療後三分之一的患者出現現ROS1 G2032R，還有5%的患者會出現ROS1 D2033N。對於NTRK融合的患者接受恩曲替尼治療後可能出現新的TRKA G595R和TRKC G623R變異。臨床上沒有很好的治療方案。repotrectinib的出現讓這部分耐藥的患者重拾希望！
對多種癌症有效！Repotrectinib
成為下一代廣譜抗癌新星！
目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK陽性的各類實體瘤中顯示出強大的抗癌活性。我們來看下文獻中公佈的成功案例：
晚期非小細胞肺癌腫瘤縮小80%！
69歲的M女士在確診為非小細胞肺癌後出現肝轉移和多發性腦轉移，經過基因檢測後發現存在CD74-ROS1重排，於是M女士參加了I期repotrectinib試驗，在每天接受一次40 mg repotrectinib治療後15個月，腫瘤已經縮小了80%！（PR（-80％）），截至文獻發表時，M女士已經持續緩解20月。
非小細胞肺癌克唑替尼耐藥
一位ROS1+患者在克唑替尼治療後出現復發，複查時發現腦部有多個無明顯症狀的腦轉移病灶，於是開始接受每天40–240 mg repotrectinib治療，在16個月時，腫瘤縮小了40%（PR（−40％））。
不管是初治還是經治，這兩位為患者的持續緩解時間都超過了15個月。
晚期肺癌完全緩解
49歲的W女士在2012年確診為ROS1融合IV期NSCLC，接受克唑替尼治療5年出現耐藥，2016年檢測發現一種新的突變，ROS1G2032R，於是開始接受保底藥物勞拉替尼的治療，僅4個月就出現耐藥，臨床上沒有適合的治療方案，W女士參加了repotrectinib的臨床試驗，在用藥第二週出現部分緩解，第六週100%的腫瘤全部消退，截至文獻發表時仍在接受治療。
NTRK融合分泌性唾液腺癌腫瘤縮小82%
44歲的C先生於2012年10月出現腮腺腫塊，手術後病理確診為分泌性唾液腺癌（MASC），2015年腫瘤復發，基因檢測發現ETV6-NTRK3重排，於是C先生入組了恩曲替尼的臨床試驗，半年的部分緩解後出現了耐藥，於是又參加了repotrectinib（每天一次40 mg）的I期試驗中。在給藥的最初幾天內，對repotrectinib的反應迅速而顯著，治療8周後出現部分緩解（PR），多個病灶縮小，包括右臉頰，頸淋巴結，胸壁結節以及肺和胸膜結節，腫瘤縮小了82％。截至文獻發表時患者仍在接受治療已經17個月以上。
NTRK融合甲狀腺癌
68歲的A女士2017年確診為NTRK融合晚期甲狀腺癌，接受全身化療後，2019年2月開始160 mg QD的劑量使用repotrectinib，第6周腫瘤縮小68％。
ROS1融合非小細胞肺癌腦轉移
41歲的N女士確診為CD74–ROS1重排非小細胞肺癌。2016年6月開始使用克唑替尼治療，一年後病情出現進展，基因檢測後發現CD74–ROS1和新的ROS1 G2032R 變異。N女士參加了repotrectinib試驗，接受治療後腫瘤縮小36。6％，反應持續時間為7。4個月。
參考資料：
https：//cancerdiscovery。aacrjournals。org/content/8/10/1227
https：//tptherapeutics。com/
file：///C：/Users/Rossy/Desktop/TRIDENT-1-ESMO-2019-PRINTING-09_17_2019%20（2）。pdf
https：//clincancerres。aacrjournals。org/content/26/13/3287
https：//ir。tptherapeutics。com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-reports-updated-interim-data