抗凝治療是血栓形成和血栓栓塞併發症管理的基石。臨床常用的口服抗凝劑（OAC）包括維生素K拮抗劑（VKA）華法林和直介面服抗凝劑（DOAC），後者包括利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班和達比加群。出血是抗凝治療的主要併發症。抗凝治療相關的出血發生後，是否重啟抗凝、何時重啟抗凝治療呢？
01
是否應重啟抗凝治療？
圖1 重啟抗凝治療的考量
備註：LAA=左心耳
在大多數情況下，出血事件後重啟OAC可帶來臨床淨獲益。患者發生出血事件後，應重新評估OAC適應證，以確定是否需要繼續治療。以下是不再重啟OAC的幾種情況：
1）非瓣膜性房顫患者，CHA2DS2-VASc評分男性＜2分或女性＜3分；
2）OAC的臨時適應證（術後預防性用藥、無左室血栓形成的急性前壁心肌梗死後用藥、左心耳封堵術後用藥）；
3）急性應激性心肌病已恢復，如Takotsubo心肌病；
4）3個月前首次發生靜脈血栓栓塞（VTE）；
5）3個月前沒有房顫的情況下植入生物人工瓣膜；
如果患者持續有OAC適應證，臨床醫生必須評估近期發生的出血情況下抗凝的臨床淨獲益，以決定暫時或永久性出血的風險是否大於抗凝治療或預防血栓預防的獲益。在重啟抗凝治療前，應解決導致出血的可逆因素，例如VKA治療患者INR升高，聯用抗血小板藥物，急性或惡化的腎功能不全導致OAC水平升高，可能導致DOAC水平升高的藥物相互作用等。適應證、年齡、體重和腎功能對重啟抗凝的評估很重要。
重啟抗凝相關的出血風險特徵包括：
1）出血的位置（即關鍵或非關鍵部位）；
2）出血的來源以及是否已明確識別和治療；
3）出血的機制（即創傷性或自發性）；
4）是否計劃進一步的手術或介入治療。
需要注意，即使發生再出血的風險很高，處於高血栓形成風險的患者也可能從重啟抗凝治療中獲益。
表1 具有高血栓形成風險的抗凝適應證
備註：
目前只有華法林適用於準備重新開始抗凝治療的患者。
準備重新開始抗凝治療時，患者可以恢復任何OAC。
CHA2DS2-VASc 4分的患者，血栓栓塞的年發生率為4％（2。8％–5。4％）。
§ 目前只有常規強度的華法林適用於準備重新開始抗凝治療的患者。
02
重啟抗凝的時機
確定重啟OAC的最佳時機有雙重目的：防治血栓形成事件，同時最大程度地減少再出血。
圖2 重啟抗凝的臨床指導流程
圖3 延遲重啟抗凝的臨床指導流程
IV =靜脈注射
通常，一旦止血並且患者臨床情況穩定，存在高血栓形成風險應儘早重啟抗凝；對於再出血風險中等或較高的患者，採取個體化策略。對於大多數患者，通常可以在1-3天內重啟胃腸外抗凝治療，並進行密切監測。對於再出血風險高的患者，如果血栓形成風險過高且必須給予治療性抗凝，建議給予普通肝素，因為其半衰期短，並且可以使用逆轉劑（硫酸魚精蛋白），再出血時可以迅速停止抗凝和/或逆轉抗凝作用。
預防劑量的胃腸外抗凝劑（如，普通肝素或低分子肝素）與治療劑量的藥物相比，或能夠更好地降低出血風險。在這種情況下，臨時使用預防劑量和密切的臨床監測是平衡出血和血栓形成風險的合理策略。對於出血風險和血栓形成風險都高的患者，可以考慮非藥物治療。
對於大多數無高血栓形成風險的患者，在有限的時間內暫時中斷OAC可能是合適的。這些患者再出血可能導致抗凝治療的進一步中斷，從而使患者面臨更大的血栓形成風險。
在出血事件後，也應該考慮轉換為其他OAC，特別是在確定了特定原因的情況下。例如，華法林治療時INR在治療範圍紙上患者發生出血，應考慮改用DOAC；腎功能下降患者DOAC血藥濃度可能會增加，需轉換為VKA。
03
合併用藥管理
應對包括膳食補充劑在內的藥物進行全面的回顧，有些藥物可能增加抗凝藥物水平（如，抗逆轉錄病毒藥、抗真菌藥、免疫抑制劑），而有些藥物與OAC共同使用可增加出血風險（如，抗血小板藥物和非甾體類抗炎藥）。使用抑制細胞色素P450 3A4藥物（如，維拉帕米、地爾硫 、抗真菌藥）或P-糖蛋白抑制劑（如，洋地黃、質子泵抑制劑）的患者可能會出現利伐沙班（3A4底物）水平升高。
對於接受聯合抗栓治療的患者，重要的是重新評估單藥或雙聯抗血小板治療的必要性。
04
不同情況患者重啟抗凝
（1）胃腸道出血
對於大多數胃腸道出血患者，一旦達到止血，重啟OAC是合理的。
（2）顱內出血
顱內出血很罕見，但通常較嚴重。約20％的自發性顱內出血病例與抗凝有關，30天死亡率接近50％。因此，在顱內出血之後，有必要採取謹慎、個體化的方法來重啟OAC。
與復發風險較高相關的因素包括出血機制（即自發性與創傷性）、初始出血的腦葉位置（澱粉樣血管病）、磁共振成像有無微出血以及數量、正在接受抗凝治療。繼發於澱粉樣血管病的自發性腦出血、華法林相關的腦葉出血以及自發性硬腦膜下血腫具有特別高的再出血風險。
根據出血特徵、危險因素調整和抗凝適應證情況，非腦葉出血可考慮重啟抗凝。在重啟抗凝之前，應針對高血壓等心血管危險因素進行最佳化管理。當前的指南建議，在沒有機械瓣膜的患者中，停用抗凝治療至少4周，若有指徵，在顱內出血後最初使用阿司匹林單藥抗栓治療。
（3）手術/有創操作後重新開始抗凝
因急診手術或有創操作而終止抗凝治療和/或逆轉抗凝，患者未發生出血事件，術後止血後應儘快重啟抗凝。若術後出血風險低，可在術後24h重啟抗凝；若術後出血風險較高，則抗凝延遲48-72h。
在將要重新開始VKA治療的高血栓形成風險患者中，有關橋接抗凝安全性和有效性的資料有限，止血後可考慮胃腸外抗凝藥物橋接。如果術後使用DOAC，則不應使用橋接抗凝。
文獻索引：Gordon F。 Tomaselli， Kenneth W。 Mahaffey， Adam Cuker， et al。 2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants： A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee。 J Am Coll Cardiol， Published online July 14， 2020。