撰文：福建醫科大學 YANG
專家稽核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授
CAR-T免疫細胞治療的發展，已經掀起了醫藥的新浪潮。自1989年首次提出CAR的概念以來，發展至今，CAR-T免疫細胞治療已經幫助一些血液癌症患者實現了長達10年的緩解。例如今年年初，Nature就發文揭示了CAR-T細胞可在人體內持續至少10年，並且實現白血病持續緩解。
關於CAR-T免疫細胞治療的未來發展走向，也是討論的熱點。近日，亞洲權威媒體BioSpectrum發文就CAR-T細胞療法的發展歷程、產品升級以及未來發展方向等方面進行了系統總結，引起了業界的思考與共鳴。
CAR-T細胞療法發展歷程
1989年，Cross G等三位科學家在人類歷史上首次提出了“CAR”這個概念，2008年，Fred Hutchison腫瘤研究所首次採用CAR-T細胞治療B細胞淋巴瘤，證明了這種方法的安全性，2010年，美國首次報道了靶向CD19的CAR-T治療B細胞相關非霍奇金淋巴瘤的成功病例。
2011年，隨著賓夕法尼亞大學的Carl June教授的研究取得重大進展，以及艾米麗成功治療的事蹟， CAR-T免疫細胞治療也進入了全新的大爆發時期。
2017年
美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了首個CAR-T細胞產品Kymriah上市為，開啟了CAR-T 細胞的商業化時代發展。同年，第二款CAR-T免疫細胞治療產品Yescarta上市。
2020年
美國FDA批准了第三種CAR-T細胞療法Tecartus上市；
2021
FDA批准了兩款CAR-T免疫細胞治療產品Breyanzi和Abecma上市，分別用於難治或複發性大B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤的治療。同年，我國批准亦凱達和倍諾達兩款CAR-T免疫細胞治療產品上市，均用於難治或複發性大B細胞淋巴瘤成人患者的治療。
2022年
美國FDA批准了CAR-T免疫細胞治療產品西達基奧侖賽上市，這是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）CAR-T細胞產品，用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤。
目前，除了不斷獲批上市的CAR-T細胞產品外，關於CAR-T細胞療法的研究以及臨床試驗也在呈現爆炸式的增長。
下圖為PubMed網站上有關CAR-T細胞的研究趨勢圖及ClinicalTrials。gov網站上CAR-T細胞臨床試驗數目：
CAR-T細胞療法未來發展趨勢
從獲批上市CAR-T細胞產品適應症以及目前正在開展的臨床試驗中可以看出，目前CAR-T細胞療法可以治療的疾病有難治性血液系統惡性腫瘤，包括 B 細胞非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤等。
值得期待的是，近年來越來越多的研究正在嘗試將CAR-T細胞療法用於早期癌症的治療，並將其擴充套件到實體腫瘤。鑑於高投資和快速的創新步伐，
未來CAR-T細胞領域的突破定會接踵而至，未來該領域的主要趨勢涉及到靶點、疾病治療模式等。
01
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靶向實體腫瘤/多靶點的CAR-T細胞
目前，CAR-T療法已在血液系統惡性腫瘤中顯示出良好的效果，但在實體腫瘤中的應用仍然需要突破許多難題。這與實體腫瘤複雜的腫瘤微環境有關，如腫瘤靶抗原尋找困難，CAR-T細胞難以進入腫瘤組織以及長時間保留活力等。未來CAR-T療法在治療實體腫瘤方面還存在許多有待解決的挑戰。
CAR-T療法治療的一大難點在於腫瘤靶抗原的脫失，這也是CAR-T治療後患者復發的主要原因，無法實現長期緩解甚至治癒。因此，未來解決這一問題的方案在於能否開發出能同時識別多個腫瘤靶抗原的CAR-T細胞，以防單一腫瘤靶抗原脫失造成CAR-T細胞無法狙擊腫瘤細胞。
02
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“現貨”CAR-T細胞療法
目前，獲批的以及臨床試驗中使用CAR-T細胞療法的細胞都來自自體，即T細胞是從患者體內採集的，在體外經過改造以識別癌細胞表面上的靶標，然後重新注入患者體內。然而，這一個性化過程是複雜、耗時和昂貴的，極大的限制了可以從CAR-T療法中獲益的患者數量。
科學家們正在探討如何使用同種異體細胞生產“現貨”CAR-T細胞，使其免除上述製備過程，從而能更快、更可靠、更大規模地為更多患者提供現成的細胞療法。
最初，研究人員使用基因編輯工具使同種異體細胞能夠用於異體環境。然而基因編輯增加了複雜性和製造成本。因此，目前正在轉向尋找新型別的免疫細胞，這些細胞可以在不需要基因編輯的情況下用於異基因移植。
正如美國Allogene Therapeutics公司首席財務官Eric Schmidt博士說的一樣：“現貨CAR-T產品將成為未來的發展模式，因為它們可以事先設計製備好以供後期使用。”
03
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CAR-T細胞從末線治療到前線治療
截止目前，大部分獲批的 CAR-T細胞產品均作為末線治療。2022年4月，吉利德獲得了美國FDA對Yescarta的批准，將其作為治療復發或難治性大B細胞淋巴瘤的二線治療。在這之前，Yescarta僅獲批用於三線及三線以上大B細胞淋巴瘤成年患者的治療。
CAR-T免疫細胞治療從末線往前線的發展，將為更多適用患者帶去生存的機會。正如英國GlobalData公司的高階腫瘤學分析師Paliouras 博士說的一樣：“
目前的趨勢是越來越多的臨床研究將CAR-T細胞產品用到更早的治療階段，目標是最終將CAR-T細胞用於新診斷的患者或作為某些血癌患者幹細胞移植的替代品。
”目前，所有已批准的 CAR-T 療法都在研究中，希望將其從僅作為二線甚者更後期的治療手段前移至一線治療手段。
小結
CAR-T細胞療法無疑是現階段癌症治療的一大研究熱點，已經在血液系統惡性腫瘤治療中取得巨大進展，然而傳統CAR-T細胞複雜的製備過程以及對於實體腫瘤療效低下等問題嚴重限制了它的臨床應用。為此，研究人員從多方面對其進行了改進，如研發同種異體“現貨”CAR-T細胞產品；改進給藥途徑及給藥劑量，給藥前對患者進行預處理等。此外，隨著中國公司承擔越來越多的CAR-T細胞臨床試驗，未來幾年，預計中國很可能在免疫細胞治療領域發揮主導作用。CAR-T療法是製藥公司最先進的治療手段，將改變癌症治療的格局。
參考資料：
［1］https：//www。biospectrumasia。com/analysis/98/20237/focusing-on-car-t-cell-therapy-for-solid-tumours。html
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