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患者年齡對臨床診療的影響值得重視！
撰文 | 牛豔紅
在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，攜帶EGFR/ALK兩大敏感突變的患者，往往存在較明顯的臨床特徵，有助於臨床工作者針對性開展檢測和治療。而在兩大敏感突變之外，NSCLC中檢出率在＜5%的罕見突變，近年來關注度也迅速升溫，靶向治療進展非常迅速。
MET14號外顯子跳躍突變、RET重排和BRAF V600E等罕見驅動基因突變，都已是有藥可用的治療位點，那麼攜帶這些驅動基因的患者有何臨床特點呢？近期一項來自我國學者的最新分析，就評估了不同驅動基因突變與NSCLC患者年齡的關係［1］。
研究揭示8大驅動基因突變與年齡的相關性
這項發表在Journal of Cancer上的分析中，研究團隊共評估了2025例初治肺腺癌（LUAD）患者的腫瘤組織樣本二代測序（NGS）結果。研究定義≤50歲屬年輕患者，≥70歲為老年患者，其餘年齡段患者為中間組。
納入分析的“臨床可靶向驅動基因突變”共有8個，即：EGFR、ALK、KRAS、HER2 20號外顯子插入突變、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突變和MET擴增/MET14號外顯子跳躍突變。
各組患者的臨床可靶向驅動基因突變檢出率如表1所示，可見年輕患者的ALK突變、HER2 20號外顯子插入突變和RET重排突變發生率顯著更高（P＜0。05），而老年患者的KRAS突變、MET擴增/MET14號外顯子跳躍突變發生率顯著更高，EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突變發生率在年輕患者和老年患者間無顯著差異［1］。
表1。研究中不同年齡組患者驅動基因突變的檢出率差異
精準診療，助力NSCLC更大獲益
除EGFR/ALK兩大常見敏感突變外，上述多數驅動基因突變我國已有藥可用，包括MET14號外顯子跳躍突變外、RET重排、BRAF V600E突變和ROS1融合等。
1.MET14號外顯子跳躍突變
特別值得注意的是，老年NSCLC患者中MET擴增和MET14號外顯子跳躍突變發生率，均顯著高於年輕患者。既往國內外研究普遍發現，如MET14號外顯子跳躍突變更多見於老年患者，患者中位年齡為69-75歲［2-5］，此外患者往往為女性、不吸菸，病理分期處於早期［2-3］，但臨床實踐中也應對老年和組織學型別非腺癌的患者，積極開展MET基因檢測。
而考慮到老年患者往往身體狀況差、合併其他疾病等特殊性，對存在MET14號外顯子跳躍突變的晚期NSCLC老年患者，使用靶向治療可能更具價值，如使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥治療，有望既取得良好的療效，又較化療減少治療相關不良反應［5］。
以我國首個獲批上市的MET-TKI賽沃替尼為例，近期在歐洲肺癌大會（ELCC）上公佈的臨床II期研究最終生存資料顯示，在患者中位年齡達到68。7歲的狀況下［6］，賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變患者的中位總生存期（OS）可達12。5個月［7］，且客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均較高，提示顯著且持久的縮瘤、疾病控制和生存獲益。
基於MET14號外顯子跳躍突變患者的臨床特徵以及TKI類靶向藥物治療的顯著獲益，臨床工作中應積極開展相關檢測，做到“精準治療、檢測先行”。我國《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2021版）》已提出，在臨床實踐中可使用NGS等檢測方法，對MET14號外顯子跳躍突變及其他驅動基因變異同時檢測，也可單獨檢測其他驅動基因變異陰性的患者［8］。
2.BRAF V600E突變
在上述分析中，BRAF V600E突變發生率與NSCLC患者年齡無顯著相關性［1］。而2016年美國學者對2237例NSCLC患者開展分析，發現在多因素分析模型中，BRAF V600E突變患者確診時年齡相對更高［9］，但研究中僅發現24例突變患者，結論或存在一定侷限性。
BRAF V600E突變在NSCLC中的發生率約為2%-4%［10］，靶向治療主要採用BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯合靶向治療方案，以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK訊號通路。近期BRAF抑制劑達拉非尼+MEK抑制劑曲美替尼的聯合方案，就在我國正式獲批治療BRAF V600E突變NSCLC的適應證，也是我國首個BRAF V600E突變靶向療法。
達拉非尼+曲美替尼聯合治療的臨床II期研究5年生存資料顯示，用於經治或初治BRAF V600E突變NSCLC患者時，該聯合靶向療法的ORR分別為68。4%和63。9%，中位無進展生存期（PFS）分別為10。2個月和10。8個月，中位OS分別為18。2個月和17。3個月，5年生存率分別為19%和22%，提示靶向治療對BRAF V600E突變NSCLC患者顯著、持久的獲益［11］。
3.RET重排
而RET重排與患者年齡的相關性，目前研究尚無一致定論，既往我國學者對6125例NSCLC患者的分析顯示，84例RET重排患者確診時中位年齡為58歲，與分析的患者整體人群無顯著差異［12］。TKI類靶向新藥普拉替尼（Pralsetinib），已在我國獲批治療含鉑化療經治的RET重排NSCLC患者適應證，用於鉑類化療經治和初治患者時，普拉替尼治療的ORR分別為79%和62%［12］，且能夠誘導持久緩解和長期病情控制。
總結：
從現有研究分析資料來看，各個NSCLC罕見突變與患者年齡的關係不盡相同，其中MET14號外顯子跳躍突變多見於高齡患者已較為明確，但RET重排、BRAF V600E突變與患者年齡的關係尚存爭議，不能簡單一概而論。在上述驅動基因突變均已有治療藥物可用的狀況下，臨床實踐中應考慮對患者儘量完善各個位點的檢測，儘量避免因患者年齡而導致的判斷失誤和漏檢，從而儘可能為NSCLC患者提供精準靶向治療選擇。
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