作者：南方醫科大學南方醫院增城分院 彭秋菊
HER2基因擴增或過度表達（簡稱為HER2+ ）
HER2+的乳腺癌患者佔所有乳腺癌患者的15-20%
。在過去，與HER2陰性乳腺癌相比， HER2+乳腺癌通常預後較差，因通常在診斷時發生轉移且特別傾向於轉移到中樞神經系統。
然而，在1998年引入抗HER2靶向治療藥物曲妥珠單抗後，抗HER2藥物不斷髮展，使得HER2+晚期乳腺癌患者的生存率得到了顯著改善。
HER2+且激素受體陽性的復發轉移性乳腺癌患者，優先考慮抗 HER2 靶向治療聯合化療。
部分不適合化療或進展緩慢的患者如果考慮聯合內分泌治療，可在抗HER2 治療的基礎上聯合內分泌治療。本文將從藥理作用的區別、靶向藥物耐藥性、有效性方面來分析HER2+晚期乳腺癌中抗HER2藥物如何選用。
曲妥珠單抗 開啟了HER2+乳腺癌患者靶向治療的新時代，在2007年第一個小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）拉帕替尼也獲批用於轉移性乳腺癌的治療，豐富了抗HER2治療的藥物選擇。目前獲批用於HER2+晚期乳腺癌治療的靶向藥物包括三類：單克隆抗體、TKI與抗體藥物偶聯物（ADC）。已獲批或尚未獲批但權威指南推薦用於HER2+晚期乳腺癌治療的抗HER2藥物的作用特點彙總如下表1。
表1. 抗HER2+靶向治療藥物作用特點比較
抗HER2靶向藥物作用機制的差異性使得在曲妥珠單抗耐藥後換用其他抗HER2藥物治療晚期乳腺癌仍有較好療效。
曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及 TDM-1（又名恩美曲妥珠單抗） 均是與HER2 的細胞膜外結構域結合（見圖1）。而小分子TKI擴散穿過細胞膜，與HER家族蛋白的膜內結構域結合［3］。目前已上市的3種TKIs有不同的分子式、結合靶點不完全相同、與靶點結合的可逆性也不同。
拉帕替尼與HER1 和 HER2 結合，而奈拉替尼與吡咯替尼是和HER1、2 及 4 結合。
抗HER2靶向藥物抑制HER家族下游訊號，尤其是PI3K/Akt和MAPK通路，從而抑制癌細胞增殖、存活、遷移、血管生成及耐藥性和促進癌細胞凋亡。
不同抗HER2靶向藥物的作用機制差異可能帶來療效的很大變化。
比如曲妥珠單抗耐藥的可能機制包括：
■ 基因的變異，HER家族蛋白的改變，如HER2基因其他一些的突變，在這些情況下，HER2蛋白構像改變，影響到曲妥珠單抗與HER2的結合，從而影響療效；
■ 訊號通路的改變，如啟用替代通路、旁路啟用等。
然而小分子TKI與受體的結合位點不同於曲妥珠單抗，可以在曲妥珠單抗耐藥後使用TKI類抗HER2藥物。
多項研究顯示曲妥珠單抗治療進展後，持續抑制 HER2 通路能夠持續帶來生存獲益。因此一線曲妥珠單抗治療後病情進展，推薦二線繼續使用抗 HER2 靶向治療。
圖1。 抗HER2靶向藥物的作用機制
HER2+晚期乳腺癌患者，接受抗HER2靶向治療能取得明顯的獲益。
H0648g和M77001研究證實，在紫杉類基礎上聯合曲妥珠單抗治療，能夠顯著提高總生存期（OS）與無進展生存期（PFS），因此曲妥珠單抗聯合紫杉類成為了HER2+晚期乳腺癌的一線標準治療。
EMILIA研究證實，與拉帕替尼聯合卡培他濱比較，T-DM1單藥治療HER2+晚期乳腺癌有顯著更優的OS與PFS獲益。
2021。8版《NCCN臨床實踐指南-乳腺癌》推薦T-DM1用於HER2+晚期乳腺癌的二線治療，T-DM1也是國際上的標準抗HER2二線治療方案。
PHOEBE研究顯示，在既往接受曲妥珠單抗治療之後的HER2+轉移性乳腺癌患者，吡咯替尼聯合卡培他濱組治療的PFS優於拉帕替尼聯合卡培他濱組。
另外NALA研究顯示，與拉帕替尼聯合卡培他濱比較，奈拉替尼聯合卡培他濱在HER2 +晚期乳腺癌三線/三線後治療中顯著延長了PFS，不過兩組的中位OS無顯著差異。
2021年的《CSCO乳腺癌診療指南》推薦了奈拉替尼聯合卡培他濱用於HER2+晚期乳腺癌的後線選擇。
結合CSCO與美國NCCN指南推薦，這裡總結了抗HER2靶向藥物選用的流程（見圖2）。
圖2。 抗HER2藥物的選用流程
（注：T，紫杉類藥物；H， 曲妥珠單抗；P， 帕妥珠單抗；TKI，吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼）
小分子TKIs被認為比單克隆抗體與抗體藥物偶聯物更容易穿過血腦屏障，對乳腺癌伴腦轉移可能有更好的療效。
另外，由於作用靶點的差異，TKI類抗HER2藥物被指南推薦由於曲妥珠單抗耐藥後的HER2+晚期乳腺癌二/三線治療，它們治療HER2+晚期乳腺癌的療效比較見表2。
拉帕替尼聯合卡培他濱是晚期乳腺癌伴HRE2+患者在曲妥珠單抗耐藥後的經典治療方案。最近的NALA研究顯示奈拉替尼聯合卡培他濱有更好的療效，FDA已經批准奈拉替尼聯合卡培他濱用於HER2+晚期乳腺癌的三線/三線後治療，NMPA尚未批准。
表2.TKI類抗HER2藥物在HER2+晚期乳腺癌中的療效比較
抗HER2新藥的上市與治療方案的不斷變革，促進了HER2+晚期乳腺癌的生存期不斷延長。
含曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的雙靶治療方案已經成為國內外HER2+晚期乳腺癌治療的一線首選。
由於抗HER2藥物作用機制的不同，T-DM1或TKI類抗HER2藥物可用於曲妥珠單抗耐藥後的治療。根據NALA研究，CSCO指南在2021年更新了奈拉替尼聯合卡培他濱可用於HER2+晚期乳腺癌的後線治療。未來新型的ADC類藥物和TKI類藥物將會給晚期乳腺癌患者帶來新希望。
審稿專家：南方醫科大學南方醫院增城分院 副主任藥師 晏媛
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