想不到吧，大腦也會產生“垃圾”，而且有專門的排毒裝置和排毒流程。當然，這些研究發現也為緩解和治療阿爾茲海默症等退行性疾病，提供了新的思路。
出品：科普中國
製作：蔣夢萍（中國科學院神經科學研究所）
監製：中國科學院計算機網路資訊中心
最近幾年，
“排毒”
一詞經常出現在健康相關的宣傳報道中，雖然多數是以很荒唐的方式出現。
不過，從生命科學研究的角度來說，確實存在“排毒”的情況，2019年7月24號在《自然》雜誌刊登的題為“Meningeal lymphatic vessels at the skull base drain cerebrospinal fluid”的論文，主題就是“大腦是如何排毒的”。
什麼？大腦還能排毒？先把我腦子裡的水排一下謝謝！
讓我用兩篇《自然》文章告訴你，我沒有在開玩笑：大腦也會產生“垃圾”，而且有專門的排毒裝置和排毒流程。這一結果還為我們緩解和治療阿爾茲海默症等退行性疾病，提供了新的思路。
改寫教科書的研究：大腦也有排毒系統
從生命科學的角度講，“排毒”通常是指將身體產生的有毒有害的物質排出體外，其中最重要的“排毒”系統是淋巴系統。淋巴系統也是人體重要的
防禦功能系統
，能幫助排出細胞的代謝廢物，以及抵禦各類致病因素攻擊。
身體需要排毒，那麼大腦是否也需要排毒呢？
答案是肯定的。
大腦也會產生各類“垃圾”，比如阿爾茲海默症患者大腦中的蛋白病斑、細胞碎片以及大分子等。
然而，大腦如何排毒一直沒有研究能說清楚，
最主要的原因是研究人員一直沒有在大腦中發現淋巴系統，所以此前一直
認為它是“不存在的”。直到四年前，來自弗吉尼亞大學醫學院神經科學系的喬納森·基普尼斯（Jonathan Kipnis）實驗室發現大腦也具有淋巴系統，透過腦膜淋巴管（mLV）與免疫系統直接聯結，我們才確認，
腦膜淋巴管就是大腦的排毒系統。
這一發現，改寫了數十年來教科書關於對於中樞神經系統和免疫系統的認識。該研究被髮表在權威頂級期刊《自然》上。
圖一 淋巴系統的傳統認識示意圖（左），新的淋巴系統示意圖（右）。圖片來源：University of Virginia Health System
新研究聚焦大腦“排毒”的具體路徑
在確認大腦存在淋巴系統，也就是腦膜淋巴管以後，這幾年的研究主要集中在排毒的具體方式上，也就是大腦產生的“垃圾”是沿著什麼樣的路徑被排出去的。
此前，研究人員已經發現從腦脊液到頸部淋巴結是一條排出“垃圾”的路徑，但是已有的研究主要集中在背側的腦膜淋巴管（dosal mLVs），而且研究人員發現，沿著這條路徑，“垃圾”並沒有消失。
而我們對腦膜淋巴管的其他部分，比如外側和基底的腦膜淋巴管（basal mLVs）則知之甚少。因此，未研究的這部分腦膜淋巴管更可能是負責清除大腦“垃圾”的樞紐。
今天發表在《自然》的文章證實了這個推測。該研究來自韓國科學技術院（KAIST）的Gou Young Koh實驗室，研究人員詳細觀察了腦膜淋巴管的形態結構，並且運用實時監測技術，追蹤了大腦“垃圾”的精確引流路徑，此外還探究了衰老對基底腦膜淋巴管形態和功能的影響。
“硬體設施”：基底腦膜淋巴管
不同的淋巴管所在的位置和功能不一樣，形態特徵也不同。因此，
要想弄清楚腦脊液引流到淋巴系統的具體方式，首先需要了解腦膜淋巴管的精確空間位置和形態。
研究人員利用綠色熒光蛋白，讓小鼠背側和基底腦膜淋巴管的形態和位置得以顯現。結果發現，雖然都是腦膜淋巴管，但這兩者存在巨大的差異。
首先，背側腦膜淋巴管直徑小，血管不連續；而基底腦膜淋巴管的直徑更大，有大量的突起血管分支，這些很鈍的末端形似橡樹葉，這種形態和傳統經典的淋巴管非常相似。
其次，背側腦膜淋巴管具有連續封閉的拉鍊形狀的連線模式，形態不成熟；而基底腦膜淋巴管則相反，連線模式更像不連續的鬆散紐扣，和外周器官的淋巴管連線模式接近。
圖2，沿著上齒狀竇（SSS）和橫竇（TS）的背側腦膜淋巴管（左），沿著鹽鱗竇（PSS）和乙竇（SS）的基底腦膜淋巴管。圖片來源：參考文獻3
外周淋巴管有兩種型別，即
微血管和收集型淋巴管
。微血管型淋巴管缺少平滑肌細胞，連線像鬆散的紐扣，
主要負責吸收液體和大分子
。而收集型淋巴管由於被平滑肌細胞覆蓋，並且具有緊密的拉鍊式連線，能夠週期性地推進淋巴液，
可以負責運輸。
兼具這兩者特徵的淋巴管被稱為預收集器，基底腦膜淋巴管就是這樣的淋巴管。它的連線方式更像拉鍊，但是又缺少平滑肌細胞，所以被稱為
預收集腦膜淋巴管，這樣的“硬體設施”使得它能夠同時吸收和運輸“富含”大腦“垃圾”的腦脊液。
巧用技術——科學家看到大腦“排毒”的具體過程
要想弄清楚“垃圾”在大腦中的精確引流路徑，最直接的方式就是直接觀察這些“垃圾”在淋巴管中的運輸過程。
磁共振成像和立體熒光顯微鏡就提供了這樣一種實時追蹤成像的方式。
研究人員將顯影劑或者大分子示蹤劑注射到小腦延髓池中，它們會順著淋巴流擴散，作用有點像《哈利·波特》裡那張“活點地圖”。透過實時監測顯影劑或者示蹤劑的訊號，研究人員就可以追蹤大腦產生的“垃圾”，並清楚地看到，它們是沿著什麼樣的路線前進，然後被吸收或清除的。這兩種追蹤方式都提示，
基底腦膜淋巴管才是腦脊液和腦組織間液大分子吸收和引流的主要區域，在大腦排出“垃圾”的過程中擔任樞紐。而背側腦膜淋巴管沒有觀察到示蹤劑的訊號。
圖3，往大鼠小腦延髓池中注射顯影劑，用於MRI成像，來評估腦脊液大分子的分佈以及在淋巴管中的引流路徑（左）。右圖顯示了訊號密度在大腦不同區域隨著時間的變化：對於顯影劑，發現其訊號擴散很快，在到達頸靜脈孔之前，訊號峰值很快出現在基底外流（basal outflow area），接著是頸淋巴管，而SSS沒有檢測到訊號（圖3），提示腦脊液主要透過基底淋巴外流。圖片來源：參考文獻3
衰老會讓大腦“排毒”能力變弱 為緩解和治療大腦退行性疾病提供新思路
淋巴管具有很強的可塑性，但此前我們還沒有研究過腦膜淋巴管的可塑性。
而我們知道，衰老和一些退行性疾病緊密相關。比如，衰老是阿爾茲海默症的主要風險因素。隨著年齡增長，阿爾茲海默症患者大腦中的澱粉樣沉澱會越來越嚴重，這些沉澱就是大腦垃圾的一種。
那麼，這是不是意味著，衰老會讓大腦“排毒”能力變弱呢？
科研人員先研究了
衰老對腦膜淋巴管的形態和功能的影響。
他們比較了年輕（3月齡）和年老的小鼠（24-27月齡）的腦膜淋巴管的形態（圖4）。
圖4，年輕和年老小鼠腦膜淋巴管的形態變化。圖片來源：參考文獻3
結果發現，
和年輕的小鼠相比，年老的小鼠背側腦膜淋巴管的直徑和密度變化不大，但分支出現了退化。
相反的，基底腦膜淋巴管尺寸變大，分支豐富，並且伴隨著增生。淋巴管增生被認為是淋巴水腫時的一種補償調節。
對於腦膜淋巴管而言，
增生是否表明腦脊液的引流異常呢？
進一步的比較發現，在年老的小鼠中腦淋巴管瓣的形態發生變化，由年輕時的延長聚集狀態變得分散，導致淋巴流變小。此外，在年老的小鼠中，預收集基底腦膜淋巴管的拉鍊型連線減少40%以上，而紐扣型連線增加了1。6倍，這些都提示我們，
隨著年齡增長，腦脊液大分子引流到頸部淋巴結的功能減弱，也就是說，大腦排出垃圾的功能在變弱。
值得注意的是，在年老的老鼠中，其他器官的淋巴管形態幾乎沒有改變，說明與衰老相關的腦膜淋巴管變化具有器官特異性。
進一步可以推斷，
衰老引起的腦膜淋巴管功能障礙，會引起大腦退行性病變。
實際上，發現腦膜淋巴管的納森·基普尼斯實驗室去年就在《自然》雜誌發文，他們發現，
一旦腦膜淋巴管的運輸受阻，就會加劇認知功能的衰退，容易引發一系列與衰老相關的大腦疾病。而如果刺激腦膜淋巴管，提高其運輸水平，則可以增強小鼠的學習記憶能力。
圖片來源：見水印
儘管這些實驗是在健康小鼠模型上做的，但仍然讓人十分興奮。因為現在我們仍然沒有搞清退行性疾病的病因，相關藥物的研發也屢屢受挫，但這一領域不斷出現的研究成果意味著，我們很有希望透過研發改善腦膜淋巴管功能的藥物，促進大腦“排毒”，來緩解和治療退行性疾病。
參考文獻：
1。 Louveau A， Smirnov I， Keyes TJ， et al。 Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels。 Nature。 2015。 doi：10。1038/nature14432
2。 Da Mesquita S et al。 Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer‘s disease。 Nature。 2018， doi： 10。1038/s41586-018-0368-8
3。 https：//www。nature。com/articles/s41586-019-1419-5
