導讀：
患者的垂體大腺瘤為何“憑空消失”？
案例分享
一般情況：
女，26歲，職工，已婚
主訴：
閉經6年，發現垂體瘤5年
現病史：
患者15歲初潮，初潮後一直月經不規則，1-2月/次，經期3-5天，月經量少，6年前即2011年起閉經，未診治。2012。10于徐州讀大學期間“上感”後出現劇烈頭痛伴噁心、嘔吐及發熱，無視野改變及尿崩症狀，于徐州A醫院以“腦炎”治療症狀緩解，期間查MR示“垂體病變”，2012。10。26至江蘇省B醫院神經外科就診，查FSH6。5iu/l，LH3。1iu/l，PRL39。86miu/l（70。8-566。4miu/l），TSH0。926miu/l（0。27-4。2miu/l），FT32。52pmol/l（3。1-6。8pmol/l），FT48。85pmol/l（12-22pmol/l），查垂體MR考慮“垂體腺瘤伴出血可能”，予“優甲樂”替代，建議繼續隨訪觀察，後優甲樂減量至停用，2013。1、2013。7、2014。9分別於我院C、江蘇省B醫院、徐州D醫院門診就診，未予特殊治療。
近幾年一直無月經，伴乏力、納差，時噁心欲吐，無發熱、頭痛、視力異常，無痤瘡、多毛、溢乳，無嗅覺及智力異常，無尿崩，近年體重無明顯增減。
既往史：
否認“高血壓、糖尿病、難產缺氧”史，高二暑假期間體重增長10餘斤（訴零食多運動少），當時無面部痤瘡、面部面板未變紅或黑、腹部面板無紫紋，後2012。10頭痛後體重下降10餘斤。
家族史：
父母、妹妹體健，妹妹已婚育，否認家族中類似病史及其他遺傳病史。
查體：
BP120/70mmHg，身高160cm，體重50kg，BMI19。5kg/㎡，無向心性肥胖、滿月臉、水牛背，無痤瘡、多毛，發跡不低，面板及粘膜未見變黑，無腋毛，無頸蹼，甲狀腺未觸及腫大及結節，乳房發育欠佳，肺心腹（-），手足無畸形，雙下肢不腫。
輔檢及診療過程
一、徐州A醫院神經外科（2012-10-17）
二、江蘇省B醫院神經外科（2012-10-29）
垂體MR平掃+增強：
考慮垂體腺瘤伴出血可能（大小約1。5cm，邊界清楚，T1WI呈高訊號，T2WI呈高低混雜訊號，增強掃描病灶輕度強化，垂體柄右偏，視交叉及海綿竇未受壓）
醫囑：
1。優甲樂 50ug qd
2。垂體瘤不手術，隨訪
3。建議內分泌科就診
三、我院C內分泌科（2013-1-29）
醫囑：
1。優甲樂 50ug qd
2。定期複診
四、江蘇省B醫院內分泌科（2013-7-16 ）
注：1水葡萄糖粉82。5g
醫囑：
1。加強營養，避免緊張焦慮
2。必要時複查垂體MR
五、徐州D醫院神經外科（2014-09-06）
頭顱MR示：
垂體窩稍大，呈囊性訊號，垂體明顯變薄貼於鞍底
醫囑：
無特殊醫囑
六、我院C內分泌科（2017-06-06）
垂體MR平掃+增強：
垂體窩空虛呈囊性，垂體未見明顯顯示
醫囑：
收入院系統評價
輔檢：
注：1。戈那瑞林100ug+NS2ml iv（15s內注射）
2。試驗評價：正常人LH峰值為基礎值3倍以上，峰值在30-60分鐘出現
3。該患者峰值後延至90min，為基礎值2。4倍，提示垂體腺瘤卒中後引起垂體分泌促性腺激素細胞的儲備功能減退
注：1。25%精氨酸注射液100ml+滅菌注射用水150ml ivgtt（精氨酸0。5/kg，最大量25%120ml，滅菌注射用水kg*3，最大量180ml）
2。可樂定 150ug po（可樂定5ug/kg，最大量150ug）
3。試驗評價：如刺激後GH峰值＜5ng/ml，則視為完全性GH缺乏，如GH峰值在5。1-9。9ng/ml，則為部分性GH缺乏，如GH峰值≥10ng/ml，則為反應正常
4。該患者刺激後GH峰值0。724ng/ml，為完全性GH缺乏
注：1。靜脈注射普通胰島素0。1u/kg即5u，注射前（0min）及注射後30min、45min、60min、90min和120min分別採血測血糖、GH、ACTH和F
2。一般於胰島素注射後30-45min出現低血糖症狀，如血糖未下降至2。2mmol/l或以下，則試驗失敗，需加大胰島素劑量再次試驗
3。試驗評價：如試驗成功，正常人血漿皮質醇應上升至＞580nmol/l，ACTH達到峰值（134pg/ml±12pg/ml），GH應上升到＞10ng/ml［1］
4。該患者試驗成功（血糖谷值1。58mmol/l），而GH峰值0。756ng/ml（＜10ng/ml）、皮質醇峰值513。88nmol/l（＜580nmol/l）、ACTH峰值80。4pg/ml（＜134pg/ml±12pg/ml），提示完全性GH缺乏、腎上腺皮質功能減退
胸片、心電圖、腹部及泌尿系超聲：
無異常
骨齡：
左手掌各關節骨骺已閉合
婦科超聲：
幼稚子宮，大小約26mm*23mm*18mm，右側附件31mm*16mm，左側26mm*19mm
甲狀腺、腎上腺超聲：
未見明顯腫塊
DEXA：
左側股骨頸部T值-4。9，Z值-4。8，腰椎總和T值-2。7，Z值-2。7
出院診斷
垂體無功能大腺瘤卒中後聯合性腺垂體功能減退症：
a。中樞性性腺功能減退症
b。中樞性GH缺乏症
c。中樞性腎上腺皮質功能減退症
d。中樞性甲狀腺功能減退症
e。繼發性骨質疏鬆症
f。幼稚子宮
出院方案
1。規律用藥
強的松2。5mg qd（08：00）
雷替斯 25ug qd
克齡蒙 1# qd（21d停7d）
鈣爾奇D片 0。6 qd
阿法骨化醇 0。25ug qd
2。三月後複診，待雌激素應用子宮發育後加用絨促。
患者的垂體大腺瘤為何“憑空消失”？
2012-10-17患者因劇烈頭痛初診查MR時即發現垂體大腺瘤呈混雜訊號，12天后垂體腺瘤較前縮小，約2年後複查垂體瘤伴隨垂體接近消失，4年餘後的今天覆查垂體MR與前次類似。
為什麼患者的垂體大腺瘤沒有經過手術治療而神秘消失呢？
在回答這個問題之前，我們先來複習一下垂體的相關知識。
垂體由垂體前葉（即腺垂體）和垂體後葉（即神經垂體）構成，二者透過垂體柄與下丘腦緊密相連，利用免疫細胞化學和電子顯微鏡技術按細胞特異分泌的產物進行分類，腺垂體由生長激素（GH）分泌細胞、泌乳素（PRL）分泌細胞、促甲狀腺激素（TSH）分泌細胞、促腎上腺皮質激素（ACTH）及相關肽分泌細胞、促性腺激素（GnH）分泌細胞［黃體生成素（LH）分泌細胞、卵泡刺激素（FSH）分泌細胞］等5種功能性分泌細胞組成［2］，在下丘腦細胞核的調控下分泌6種主要的垂體前葉激素：ACTH、GH、PRL、TSH、LH和FSH，進而作用於靶腺（甲狀腺、腎上腺和性腺等），組成“下丘腦-垂體-靶腺”系統。垂體後葉（神經垂體）是神經起源的，由神經元軸突和神經末梢組成，神經元的細胞體位於下丘腦視上核、室旁核和支援組織中，上述下丘腦細胞核分泌兩種激素：抗利尿激素（ADH）和催產素，儲存於垂體後葉中。
垂體腺瘤分為功能性和無功能性，功能性垂體腺瘤主要包括GH瘤、PRL瘤、ACTH瘤和TSH瘤，排除功能性垂體腺瘤即無功能垂體腺瘤，GnH瘤屬於無功能垂體腺瘤，其來自垂體GnH細胞，是垂體瘤中最常見型別，佔垂體瘤40%-50%，因為GnH瘤大都不具有分泌功能，即使有分泌功能也只是分泌無生物活性、變異的促性腺激素分子或α亞單位，因此GnH瘤無明顯內分泌症狀，發現較晚，往往長成大腺瘤引起壓迫症狀才就醫，臨床上約80%無功能垂體瘤為GnH瘤［3］。
目前患者的垂體瘤已消失不見，最終無法靠病理明確診斷，只能根據理論推測：回顧該患者既往病例資料，無巨人症和肢端肥大症表現，可排除GH瘤；2011年前即月經初潮後的5年月經可至，未閉經、無泌乳，2012年頭痛症狀出現後10余天查PRL偏低，均不支援PRL診斷；追問病史既往無肥胖、面板紫紋、高血壓等，ACTH瘤不支援；垂體TSH瘤罕見，既往無甲亢症狀，可排除。綜上，該患者患“無功能垂體大腺瘤”（GnH瘤）可能性最大。
為何無功能垂體大腺瘤會“無故”消失？
這要從垂體瘤卒中說起。
垂體瘤卒中是由垂體腺瘤突發出血或壞死、梗死引起，以突發性頭痛、視力損害、眼肌麻痺甚至意識狀態改變為表現的一組臨床綜合徵，屬臨床急症，若不及時治療可危及生命。
垂體腺瘤可以自發出現垂體瘤卒中，某些誘因包括輕度的外傷、腦脊液壓力的變化（腰穿、咳嗽、Valsava動作、潛水等）、動脈血壓的變化（血管造影及情緒激動）、雌激素水平的升高、應用抗凝劑、溴隱亭治療、垂體腺瘤的放射治療及垂體功能試驗均可誘發垂體瘤卒中。
垂體腺瘤卒中最常見的病理型別為無功能型［4］，
可能與以下因素有關：
1。無功能腺瘤缺乏激素過度分泌引起的症狀，在相當長時間得不到診治，只有當腫瘤增大到一定程度，引起對周圍組織壓迫症狀，甚至發生急性卒中時才被發現，而這也解釋為何大腺瘤較微腺瘤更易發生卒中［5，6］。2。無功能垂體腺瘤是垂體腺瘤最常見型別。
垂體瘤卒中的主要病理變化為瘤內水腫、壞死、出血，嚴重者可引起急性蝶鞍擴大，垂體前葉功能減退，同時出現腦膜刺激症狀和鞍周結構受壓症狀（如視野缺損、眼運動神經麻痺等）。有些患者可以沒有臨床症狀，稱為沉寂性垂體卒中。垂體卒中可以是垂體腺瘤的首發表現。大多數患者最先出現的症狀為劇烈頭痛，多伴有噁心、嘔吐。頭痛的產生可能與腦膜刺激、蝶鞍側壁腦膜受牽拉有關。若有出血，使血腫壓迫下丘腦，可使體溫調節、呼吸、血壓、心律出現異常。增大的垂體還可向上壓迫中腦和腦幹，患者出現意識障礙，表現為嗜 睡、昏睡或昏迷。另外還有部分患者可以有發熱，可能為血液或壞死組織進入蛛網膜下腔所致。約一半以上的患者出現視覺異常和視神經受累，表現為視力下降和視野缺損，重者全盲。極少數患者可表現為嗅覺喪失。
另外，垂體卒中可加重原有的垂體前葉功能減退。文獻報道約70%的患者出現急性腎上腺皮質功能減退，甚至垂體危象；80%出現GH缺乏；40%出現甲狀腺功能減退；幾乎所有的患者均出現性腺功能減退。垂體後葉常常受累。但是出現一過性尿崩症的患者僅有4%，出現永久性尿崩症者約佔2%，極少數患者出現抗利尿激素不恰當分泌綜合徵 ( SIADH)[7]。
然而，
雖然無功能垂體大腺瘤卒中後可以解釋患者2012後的閉經，但是無法解釋卒中發生前1年即2011年起即已經閉經，更解釋不了患者目前的性腺發育不良（幼稚子宮）
。要想解釋性幼稚，需要將思維再次拓展：子宮的正常發育需要在適當的年齡區間具備適當的雌激素，患者的幼稚子宮一定是在適當的時間沒有適當的雌激素作用，據此我們可以大膽的推測，患者的無功能垂體大腺瘤很早以前即已存在（如15歲初潮時），畢竟微腺瘤很少產生佔位效應，
而腺垂體的代償功能很強，腫瘤壓迫的早期一般不會造成垂體激素的缺乏，當腫瘤的壓迫超過垂體的代償能力，才有可能出現相應的垂體功能減退表現，腫瘤壓迫垂體造成促激素儲備功能喪失常遵循以下順序：GHFSHLHTSHACTHPRL[8]。
至此，我們可以想象患者整個發病過程的清晰脈絡
無功能垂體腺瘤至少在2006年即患者15歲初潮前已經存在，雖然不如2012年（21歲時）大，但15歲時應該也≥1cm產生佔位效應，壓迫GnH細胞導致FSH、LH分泌減少，影響卵巢發育和青春期啟動，低雌激素導致子宮發育不全，但那時GnH細胞功能受損不很嚴重，尚能維持月經稀發，2011年即患者20歲時閉經，因為那時繼續增大的無功能垂體腺瘤佔位效應明顯，GnH細胞受壓嚴重，導致功能明顯受損，以致不能維持月經。2012。10。17于徐州垂體大腺瘤卒中（即腺瘤內出血）導致患者劇烈頭痛伴噁心、嘔吐及發熱，2012。10。29於南京神經外科就診時卒中垂體瘤已較前稍縮小，未建議手術，亦未積極內科治療（大量糖皮質激素），垂體瘤卒中加重了腺垂體結構性破壞致功能受損加重，患者除了閉經還出現了乏力、納差等疑似腎上腺皮質功能減退症狀，後垂體瘤內出血繼續吸收，患者於2013。1、2013。7、2014。9分別就診於三家醫院，尤其2014年MR示垂體接近不見，仍未引起接診醫生重視，以致延誤至今，住院期間，我們完善了各種功能試驗，戈那瑞林興奮試驗提示垂體性性腺功能減退、精氨酸聯合可樂定刺激試驗提示垂體性生長激素缺乏、胰島素低血糖興奮試驗提示垂體性生長激素缺乏和腎上腺皮質功能減退。
目前聯合性腺垂體功能減退伴幼稚子宮，而患者有強烈的生育慾望，相信這個要求對任何級別醫院內分泌科來說都是一個挑戰，因為這涉及到孕前、妊娠期這漫長時期多種激素（口服和針劑）的精細調節，早期診斷和治療原本可能事情不至於這麼複雜，而患者起病後數年內輾轉於多家三甲綜合醫院而未獲全面診療，其中有患方因素，也有醫方因素，值得思考。
作者介紹
張前進醫生
徐州醫科大學附屬沭陽醫院內分泌科主任，副主任醫師、講師、碩士研究生，宿遷市醫學會內分泌學分會副主任委員、宿遷市醫學會中西醫結合分會副主任委員，對內分泌疾病尤其疑難、少見/罕見病保持濃厚興趣，個人公眾號「內分泌調控者」。
參考文獻：
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